培養系及び担癌動物系でのTransforming Growth Factorーβ(TGFーβ)による白血病細胞増殖抑制効果の検討と臨床応用

转化生长因子-β（TGF-β）在培养体系和荷瘤动物体系中抑制白血病细胞增殖作用的考察及临床应用

• 批准号: 02152104
• 负责人: 大田 雅嗣
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: Jichi Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Cancer Research
• 财政年份: 1990
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1990 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-02152104/
• 关键词: Transforming Growth Factorーβ(TGFーβ); 造血幹細胞; 造血支持細胞; 造血抑制因子; 白血病担癌動物; ヌ-ドマウス

【研究の意義】Transforming Growth Factorーβ(TGFーβ)の持つ生理活性の多様性が注目されている.TGFーβのもつ正常造血細胞の増殖に対する抑制性因子としての役割を明らかにしつつ,造血器腫瘍に対する抗腫瘍効果を検討し,臨床応用への可能性を探る.【TGFーβの造血幹細胞,支持細胞に対する作用の検討】TGFーβ1は,種々の造血因子存在下でのマウス造血前駆細胞のコロニ-形成,液体培養系での増殖を濃度依存性に抑制した.これらの反応は,TGFーβ1に対する特異的レセプタ-(Type I receptor)を介して行なわれることが明らかになった.in vivoでの造血を最もよく反映できる長期骨髄培養系では,形成される間質系造血支持細胞と,造血幹細胞から構成される造血の場(Cobblestone Islands)の形成を,TGFーβ1は強く抑制した.TGFーβ1は未熟造血幹細胞に作用し,負の増殖制御因子として重要な役割を持つことが明らかになった.【TGFーβの白血病細胞に対する増殖抑制効果の検討】当研究者らが樹立した単球性白血病細胞株JOSKーIの増殖をTGFーβ1は濃度依存性に抑制した.細胞回転の検討から,TGFーβ1は細胞周期のG1/S期をブロックすることにより細胞増殖を抑制するものと推定された.またTGFーβ1により癌原遺伝子CーMYC発現量の抑制も観察された.現在TGFーβ1の作用とRB遺伝子等の癌抑制性遺伝子発現との関連について検索をすすめている.【白血病担癌動物系の確立】従来ヒト白血病細胞担癌動物の確立は困難とされてきた.JOSKーI細胞をBalb/cあるいはKSNヌ-ドマウスに皮下接種もしくは腹腔内注入し,腫瘤形成型および腹水貯留型ヒト白血病細胞担癌動物の作製,安定した継代移植に成功した.現在in vivoでのTGFーβ1の白血病細胞増殖に対する作用を,種々の実験モデルを用いて探索中である.

The diversity of the physiological activity of Transforming Growth Factor β(TGF β) has been noted. The inhibitory factor of TGF β on the proliferation of normal hematopoietic cells has been investigated. The anti-tumor effect of hematopoietic tumor has been investigated. The possibility of clinical application has been explored. TGF-β1 is a concentration-dependent inhibitor of hematopoietic progenitor cell growth in the presence of hematopoietic factors. In this case,TGF-β1 is a specific protein.(Type I receptor) mediates the development of hematopoietic stem cells in vivo, and long-term bone marrow culture systems form mesenchymal hematopoietic supporting cells, hematopoietic stem cells, and hematopoietic cells. TGF β1 strongly inhibits the formation of Cobblestone Islands.TGF β 1 plays a role in immature hematopoietic stem cells, and plays an important role in proliferation control. When the researchers established the proliferation inhibition effect of TGF β 1 on leukemia cell lines JOSK I, TGF β1 concentration-dependent inhibition was observed. Cell cycle progression,TGF-β1, and cell cycle inhibition are presumed. TGF-β1 gene expression and inhibition of MYC gene expression were detected. The role of TGF-β1 and the development of cancer-suppressing genes such as RB genes are related to the role of TGF-β 1 in cancer prevention. The establishment of leukemia cancer-bearing animals was difficult.JOSK I cells were injected subcutaneously into the abdominal cavity, and the tumor-forming and ascites storage leukemia cancer-bearing animals were successfully transplanted. The role of TGF-β1 in leukemia cell proliferation in vivo is now being explored.

项目成果

OHTA,Masatsugu: "Regulators for growth and differentiation of leukemic cells" Acta Haematol.Jpn.53. 60-67 (1990)

OHTA，Masatsugu：“白血病细胞生长和分化的调节剂”Acta Haematol.Jpn.53。

大田 雅嗣: "TGFーβの血液系への作用とシグナル伝達" 実験医学. 8. 321-329 (1990)

Masatsugu Ota：“TGF-β 对血液系统和信号转导的影响”《实验医学》8. 321-329 (1990)。

EMA,Hideo et.al.: "In vitro differentiation of leukemic cells to eosinophils in the presence of Interleukinー5 in two cases of acute myeloid leukemia with the translocation (8;21)(q22;q22)" Blood. 75. 350-356 (1990)

EMA，Hideo 等人：“在存在易位 (8;21)(q22;q22) 的急性髓系白血病两例中，在存在白细胞介素 5 的情况下，白血病细胞体外分化为嗜酸性粒细胞”血液 75。 350 -356 (1990)

KITAGAWA,Seiichi et.al.: "Human myelogenous leukemia cell line HLー60 cells resistant to differentiationーinduction by retinoic acid" J.Biol.Chem.264. 16149-16154 (1990)

KITAGAWA，Seiichi 等：“抵抗视黄酸分化诱导的人骨髓性白血病细胞系 HL-60 细胞”J.Biol.Chem.264 (1990)。

NAKAMURA,Mitsuru et al.: "Molecular mechanism of cell differentiation by ganglioside" Trends in Glycoscience and Glycotechnology. 3. 33-39 (1990)

NAKAMURA，Mitsuru 等人：“神经节苷脂细胞分化的分子机制”糖科学和糖技术的趋势。