遺伝的に脂質過酸化が抑制されているラットを用いた組織の酸化的傷害防御機構の研究

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吾々がこゝ10年余をかけて開発してきたラットは、ある種の発癌剤の発癌作用、xenobioticsの組織傷害作用に対して著しい抵抗性を持っている。平成5年3月現在、最初の雌雄一対から数えて40代に近付いている。この間えられた44系統をさらに選別し、最終的に4系統として維持しているが、この1年でSPF化することができた。これらはいずれも、肝発癌剤を投与した時の肝γ-glutamyltransferase(GGT)被誘導能が低い特徴を保持していた。この変異ラット(以下Rラットと呼ぶ)の肝臓で、脂質の過酸化が、親株であるDonnyu系ラット(以下Sラットと呼ぶ)に比べて抑制されていることが、低いGGT誘導、組織傷害耐性、発癌耐性の背後にあると考えられる。本年度は、特に、肝可溶性画分に局在するアルコール脱水素酵素(ADH)が毒性の高いaldehydeを還元解毒する作用を通して、組織防御作用の一翼を担っている可能性を検討した。(1)ラット肝可溶性画分には、acetaldehyde、脂質過酸化産物であるmalondialdehyde、4-hydroxy-2-nonenalの還元、ethanol、n-octanolの酸化を触媒する活性が局在するが、何れをとってもR標品はSの約2倍の活性を示した。(2)ADHアイソザイムの分析の結果、両群ラットの差に寄与しているのは、主としてclassI酵素であることが判明した。(3)ラットを肝発癌剤3'-methyl-4-dimethylaminoago-benzene(3′-MeDAB)0.06%含有食で〜8週間飼育すると、肝ADH活性の著しい増加がみられるが、依然R>Sであり、これがSラットにみられる脂質過酸化の亢進と、Rラットでの抑制に対応していた。(4)in vitroで可溶性画分を小胞体に添加すると、小胞体の脂質過酸化が抑制されるが、この効果は、S小胞体とR可溶性画分の組合せで最も顕著であった。その際、さらにpyrazoleや4-methylpyrazoleを共存させると、過酸化抑制の部分的解除がみられた。これらの観察は、classIADHが脂質過酸化抑制に関与し、Rラットの「耐性」に寄与していることを強く示唆している。