Interactions and functional analysis of normal and PHF-like mutated tau proteins as a model for tau pathology in Alzheimer`s disease

正常和 PHF 样突变 tau 蛋白的相互作用和功能分析作为阿尔茨海默病 tau 病理学模型

• 批准号: 5248260
• 负责人: Professor Dr. Roland Brandt
• 金额: --
• 依托单位: Arbeitsgruppe Neurobiologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Priority Programmes
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 1999-12-31 至 2002-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5248260?language=en
• 关键词: Interactions; functional; analysis; normal; PHF

Ein charakteristisches Merkmal der Azheimer Krankheit (AD) sind intraneuronale Ablagerungen, die aus paarigen helikalen Filamenten (PHFs) bestehen. Die Hauptkomponente der PHFs sind posttranslational modifizierte Isoformen des Proteins Tau. Eine erhöhte Phosphorylierung (Hyperphosphorylierung) stellt ein frühes und möglicherweise kritisches Ereignis in der Tau Pathologie dar. Um die Rolle der Hyperphosphorylierung von Tau zu untersuchen, wurden Tau Konstrukte hergestellt, bei denen eine PHF-ähnliche Phosphoylierung durch "site-directed mutagenesis" simuliert wurde. Die Konstrukte zeigen konformationelle Veränderungen, den Verlust der Aktivität, Mikrotubuli zu assemblieren, und polymerisieren in Filamente ähnlich wie Tau aus Patienten mit AD. Vorläufige Ergebnisse deuten daraufhin, daß die PHF-ähnlichen Konstrukte einen zytotoxischen Effekt in neuralen Zellen ausüben. Dies könnte darauf hindeuten, daß Taus Interaktionen in charakteristischer Weise durch die Modifikation verändert sind. Faktoren, die spezifisch mit dem modifizierten Tau und/oder entwicklungsabhängig exprimierten Isoformen interagieren sollen affinitätschromatographisch an immobilisierten Tau Konstrukten isoliert werden. Die funktionale Relevanz der Interaktionen und eine mögliche Beteiligung bei pathologichen Vorgängen sollen in kultivierten Neuronen und einfachen Tiermodellen untersucht werden.

阿兹海默氏病（AD）的一个特点是神经内损害，最好是由部分螺旋丝（PHFs）引起的。PHFs的主要成分是Tau蛋白的翻译后修饰异构体。一个高磷酸化（hyperphosphorylierung）stelt ein frühes and möglicherweise kritisches Ereignis in der Tau Pathologie dar.在研究Tau的高磷酸化作用时，需要通过“定点突变”模拟PHF-磷酸化。Die Konstrukte zeigen konformationelle Veränderungen，den Verlust der Aktivität，Mikrotubuli zuollieren，und polymerisieren in Filamente ähnlich wie Tau aus Patienten mit AD.在神经系统中，PHF-ähnlichen结构可能会产生细胞毒性效应。这一点很明显，因为修改后的《维也纳条约法》的特点是相互影响。事实上，这种特殊的方法是通过对Tau的修饰和/或对Isoformed interagieren的改进，使其与不动的Tau结构隔离韦尔登紧密结合。Die functionalale Relevanz der Interaktionen und eine mögliche Beteiligung bei pathologichen Vorgängen sollen in kultivierten Neuronen and einfachen Tiermodellen untersucht韦尔登.