Interactions and functional analysis of normal and PHF-like mutated tau proteins as a model for tau pathology in Alzheimer`s disease

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Ein charakteristisches Merkmal der Azheimer Krankheit (AD) sind intraneuronale Ablagerungen, die aus paarigen helikalen Filamenten (PHFs) bestehen. Die Hauptkomponente der PHFs sind posttranslational modifizierte Isoformen des Proteins Tau. Eine erhöhte Phosphorylierung (Hyperphosphorylierung) stellt ein frühes und möglicherweise kritisches Ereignis in der Tau Pathologie dar. Um die Rolle der Hyperphosphorylierung von Tau zu untersuchen, wurden Tau Konstrukte hergestellt, bei denen eine PHF-ähnliche Phosphoylierung durch "site-directed mutagenesis" simuliert wurde. Die Konstrukte zeigen konformationelle Veränderungen, den Verlust der Aktivität, Mikrotubuli zu assemblieren, und polymerisieren in Filamente ähnlich wie Tau aus Patienten mit AD. Vorläufige Ergebnisse deuten daraufhin, daß die PHF-ähnlichen Konstrukte einen zytotoxischen Effekt in neuralen Zellen ausüben. Dies könnte darauf hindeuten, daß Taus Interaktionen in charakteristischer Weise durch die Modifikation verändert sind. Faktoren, die spezifisch mit dem modifizierten Tau und/oder entwicklungsabhängig exprimierten Isoformen interagieren sollen affinitätschromatographisch an immobilisierten Tau Konstrukten isoliert werden. Die funktionale Relevanz der Interaktionen und eine mögliche Beteiligung bei pathologichen Vorgängen sollen in kultivierten Neuronen und einfachen Tiermodellen untersucht werden.