Identification and functional characterization of neuroprotective signaling mechanisms and of target genes that mediate the selective resistance of neuronalcells against Alzheimer`s Disease-associated oxidative nerve cell death

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Die Pathogenese der Alzheimer Krankheit ist begleitet von oxidativen Schäden in den Gehirnregionen, die von der Neurodegeneration betroffen sind. Oxidativer Streß direkt und indirekt induziert durch aggregiertes Amyloid ß Protein (Aß) wird in kausalen Zusammenhang gebracht mit dem in der Alzheimer Krankheit auftretenden Nervenzelltod. Die Neurodegeneration im Gehirn von Alzheimer Patienten ist nicht gleichmäßig verteilt. Einige Regionen des Gehirns zeichnen sich durch selektive Vulnerabilität, andere durch selektive Resistenz aus. Neuronale Zellen, die resistent gegen oxidativen Streß sind, besitzen eine stark erhöhte konstitutive Aktivität des Transkriptionsfaktors NF-kB, der die Resistenz dieser neuronalen Zellen teilweise reguliert. NF-kB und andere zelluläre Signalmechanismen werden mit Neuroprotektion in Zusammenhang gebracht. Damit übereinstimmend ist die neuroprotektive Wirkung des Insulin-Like-Growth-Factor-1 (IGF-1), die ebenfalls durch die erhöhte konstitutive Aktivität von NF-kB vermittelt wird. Die systematische Untersuchung induzierbarer intrazellulärer Signalmechanismen und neuronaler Zielgene, die die Vulnerabilität von Nervenzellen modulieren, führt zur Identifizierung neuroprotektiver Gene. Das geplante Projekt umfaßt: (1) die Etablierung von Aß- und oxidativer Streß-resistenten humanen Neuroblastomzellen und die vergleichende Untersuchung des mRNA-Expressionsmusters durch Differential Display (resistent gegen sensitiv), (2) die Untersuchung der Rolle von NF-kB und anderen Signalwegen wie beispielsweise cAMP/CREB und MAP-Kinase bei der Vermittlung der selektiven Resistenz der etablierten Zellklone, (3) die Isolation neuroprotektiver Zielgene, die durch IGF-1 induziert werden, durch Differential Display, und (4) die funktionelle Charakterisierung der identifizierten Mechanismen der Neuroprotektion und der Kandidatengene in kultivierten Nervenzellen und die Analyse der Expression in verschiedenen Gehirnregionen in post mortem Gewebe aus Alzheimer Patienten.