Neutrophil Kinetics制御による急性膵炎重症化阻止の試み

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微小循環系では血流速度の低下に伴い、自血球の血管内皮細胞への接着が認められる。P-セレクチンなどの血管内皮における接着分子の発現により白血球のrolling現象が惹起され、続いて血管内皮上に発現されたICAM-1などのイムノグロプリンスーパーファミリーや白血球、リンパ球表面に発現の強まるMac-1、LFA-1などのインテグリンファミリーが相互に反応し、白血球の内皮へのadherenceが誘発されることが報告されてきた。我々は急性膵炎時の膵微小循環障害の研究から、急性膵炎の進展に膵微小循環障害が関与していること、そして、微小循環障害の悪化には白血球の血管内皮への接着が重要な因子となっていることを明らかにしてきた。生体顕微鏡にCCDカメラを接続した観察システムを用いて膵微小循環を評価した。膵酵素阻害剤 gabexate mesilate(FOY)の作用機序をセルレイン腹腔内投与および総胆管結紮のマウス膵炎モデルを用い、FITC dextranを注入して血管透過性と赤血球速度を検討した。障炎作製直後から有為に血管透過性が亢進、血流速度も低下した。また、CFSEで染色した白血球動態を観察したところ、集合細静脈レベルにおける rolling 白血球数の増加が確認された。FOYの2回投与によって、血管透過性の亢進は有意に低下し、rolling 白血球数増加も抑制され、膵炎に伴うヘマトクリット値および膵酵素値の上昇も抑制された。胆汁酸を主膵管に注入したラット壊死性膵炎モデルをにおいては、Rhodamine6Gで染色した単核球の血管内皮への接着が主に膵集合静脈を中心に観察された。この接着は細胞内在型phospholipase A2阻害剤(IS-741)によって有意に抑制されていた。この時の自血球表面に発現するMac-1をフローサイトメトリー法により定量化したところ、Mac-1陽性白血球の割合は膵炎惹起後経時的に増加し、3時間後では約3.5倍に達している。IS-741投与群ではMac-1発現の増加は約1.5倍に留まった。In vitroの検討ではIS-741は血管内皮におけるICAM-1の発現には影響を与えないことが指摘されており、IS-741の作用はMac-1をdown regulationさせた結果であると考えている。このIS-741は臨床応用を目指して現在第二相の臨床研究に入っている。