原発性肺癌におけるp16、pRB、cycIinD1の異常と癌増殖能の関連

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研究経過 平成10年度【目的】非小細胞肺癌切除標本を用いて、細胞周期を調節しているpRB、p16及びcyclinD1の各蛋白発現異常を検索し、これら蛋白の異常と切除標本における癌細胞の細胞増殖能との関連について検討した。またp16発現異常に関してはp16遺伝子の異常との関係について検討した。【方法】当院で切除された非小細胞肺癌101例を対象に、1)pRB、p16及びcyclinD1の各蛋白の発現は免疫組織染色で検索した。2)細胞増殖能は、細胞増殖の活発な細胞に発現しているKi67蛋白を免疫組織染色をおこない、癌細胞中のKi67蛋白陽性細胞の比率をKi67 indexで表し検討した。3)p16遺伝子異常の検索はPCR-SSCPで遺伝子変異を、またp16遺伝子のメチル化はSouthernHybridizationを行い検索した。また、これら遺伝子の異常とp16蛋白発現異常の関係について検索した。 【結果】1)各蛋白の発現異常はpRBで41.6%、p16で46.5%及びcyclinD1で44.5%に認められた。pRBとp16の発現には逆相関が認められたが、cyclinD1の発現とpRB、p16の発現には明らかな関係は認められなかった。また90%の症例においてpRB、p16及びcyclinD1の少なくとも1つ以上の発現異常が認められた。2)cyclinD1の発現異常例は正常例に比してKi67 indexで示される細胞増殖能は有意に高値を示したがpRBとp16の発現による差は認めなかった。3)DNAを検索し得た45例の内、遺伝子変異は1例2%、メチル化は12例27%に認められた。この45例中p16発現異常例は18例でこのうち9例(50%)にメチル化が認められた。【まとめ】細胞周期を調節しているpRB、p16及びcyclinD1は非小細胞肺癌に於いて高頻度に異常が認められ、非小細胞肺癌の発生及び増殖に関与していることが示唆された。また非小細胞肺癌におけるp16発現異常にはp16遺伝子のメチル化が関与していることが示唆された。