テロメラーゼ機能・テロメア維持機構の解明とその臨床応用

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テロメラーゼ非依存的テロメア維持機構は、テロメア維持機構の理解のために重要であるばかりでなく、ヒト癌の一部に見られることや、テロメラーゼ活性を持つ癌細胞をテロメラーゼ阻害剤で処理した時に耐性細胞として出現するなど、制癌の面でも重要である。本機構を有する細胞は、異常に長いテロメア末端(23kbp以上)を持つことが特長とされてきたが、実は2-4kbpと短く、これが染色体外テロメア断片DNA(ECTR-DNA)と大きな複合体を形成していることがわかった。細胞内では、このような複合体形成によって、DNAポリメラーゼによるテロメア延長が起きるものと推定された。ヒト線維芽細胞は、テロメラーゼ遺伝子導入だけでは不死化できず、不死化にはSV40のT抗原遺伝子の働きも必要であることがわかったが、必要とされる機能はT抗原機能の全部ではなく、T抗原機能のごく一部かあるいはt抗原機能で代行されものと推定するまでに限局された。これに対して、ヒト血管内皮細胞ではテロメラーゼ遺伝子導入だけで不死化する可能性が有ることがわかった。テロメア・テロメラーゼの高感度・定量的・簡便な測定法を改良し、肝組織において前癌組織の半数に、慢性肝疾患を含む非癌部より明らかに高い活性を認め、患者に対する対処への指針の一つになると考えられた。肝組織のテロメアは、年齢とともに、年1回程度の細胞分裂に相当する短縮を示した。慢性肝炎、肝硬変では年齢によらずテロメアは短く、中には分裂限界に近いサイズを示すケースも見られることなどが、初めて示された。このように、本研究の目標としたすべてについて大きな進展があり、テロメア・テロメラーゼと細胞の分裂寿命・不死化、癌の発生・進展に関する基礎的研究と、診断・治療に結び付ける応用的研究の両面にわたって、大きく寄与することができた。