がんの発生、発達に関する情報伝達の解析

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膜の構成成分であるリン脂質をはじめとする脂質が細胞の分化・増殖の調節に関わっていることは最近の研究から明らかにされつつある。リン脂質の代謝酵素PI3キナーゼは多機能2次メッセンジャーPIP_3を生じる。また、PLCはDAGおよびIP_3という重要な2次メッセンジャーを生じる。これらの下流には細胞骨格系や種々のキナーゼを介した情報伝達系の調節が位置している。従って、これらの役割を明らかにしていけば、がん細胞の成り立ちを解析でき、がんに対抗するための手段を見いだせると考えられる。本研究は8人の班員がそれぞれお互いに協力しつつ、以下のような成果を挙げた。1)印環細胞がんの発生にはPI3キナーゼが関与しており、その下流因子p38が重要な役割をしていること、その阻害剤が印環細胞がん抑制に有効な可能性を示した。2)PIP_3の2位は天然には不飽和脂肪酸が占めているが、飽和脂肪酸でも短鎖であれば生活性を持つことを示し、今後のPIP_3アナログ作成を容易にした。3)PLCに関してδ4の調節機構とその生理的役割を明らかにするとともに、新規タンパク質L2を同定し、その役割について検討した。4)PKCηのノックアウトマウスを作成し、PKCηが発がんプロモーションの抑制に関与していることを明らかにした。5)BLNKはPLC-γ2と結合し、活性化するが、cb1はこれと拮抗することにより、PLC-γ2を負に調節していることを明らかにした。6)PPC2一β1はMKKKの一種であるTAK1シグナル伝達を負に制御することを明らかにした。7)酵母two-hybrid法を用いて、ビメンチン、GFAP、デスミン、およびケラチン18と結合する蛋白質を探索し、いくつかの候補タンパク質を得た。8)ASK1のTNF-TRAF2系による活性化機構を明らかにするとともに、ASK1の下流因子JNK、p38の細胞応答における役割を明らかにした。