癌化シグナル伝達抑制分子による新しい癌治療の試み

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1)細胞移動は癌転移の重要な第一段階である。我々は新たな転移関連遺伝子を解析するためC.elegansの細胞移動遺伝子cellmigrationgene,mig-10をターゲットとして、ヒト食道癌細胞より相同性遺伝子の同定を試みた。その結果、ヒト食道癌細胞及び食道癌組織で高発現している細胞内分子ヒトGrb7をクローニングした。2)ヒトGrb7量白質は、N末端にはSH3結合コンセンサス配列を示すproline-rich部位を認め、中央にはmig-10と相同性が高いcentraldomainが存在し、C末端にはSH2domainを持つことが示された(GenBank登録AB008789)。Grb7蛋白質はEGF刺激によりリン酸化されるがGrb7SH2domainの強制発現によりそのリン酸化が阻害される。3)さらに、食道癌転移組織及び高浸潤性食道癌細胞株ではGrb7variant(Grb7V)が共に発現していることを明らかとした。Grb7Vはframe-shiftによりC末端SH2domainが欠如しており、EGF刺激によるリン酸化増強を示さない(GenBank登録AB008790)。4)高浸潤性食道癌細胞株にGrb7/Grb7Vアンチセンスを遺伝子導入すると、Grb7,Grb7Vともに蛋白質発現が抑制される。アンチセンス導入細胞のEGF刺激による細胞増殖能は抑制されないが、細胞浸潤能が著しく阻害されることが示された(Tanakaetal.JClinlnvest1998)。