Die peritoneale Fibrinolyseaktivität in PAI-1 und LRP knock-out Mäusen - Untersuchungen zur Prävention von peritonealen Adhäsionen

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Humane peritoneale Mesothelzellen regulieren durch die Synthese von Plasminogenaktivatoren (t-PA und u-PA) und deren Inhibitor (PAI-1) das Gleichgewicht zwischen intraperitonealer Fibrinbildung und Fibrinabbau. Erst kürzlich wurde gezeigt, daß t-PA und u-PA nicht nur durch Komplexbildung mit PAI-1 inaktiviert werden, sondern auch von Mesothelzellen durch Rezeptor-vermittelte Endozytose über das "low-density lipoprotein receptor-related protein" (LRP) aufgenommen und degradiert werden können. Bis jetzt ist jedoch unklar, welcher Mechanismus hauptsächlich für die Abnahme der peritonealen Fibrinolyseaktivität verantwortlich ist: Eine verminderte Synthese von t-PA, eine Zunahme der Inaktivierung von t-PA durch Komplexbildung mit PAI-1 oder eine vermehrte Clearance von Plasminogenaktivatoren durch LRP.In dem vorliegenden Antrag soll durch das gezielte Ausschalten der PAI-1 bzw. der LRP Expression die Bedeutung dieser Faktoren für die peritoneale Fibrinolyseaktivität isoliert betrachtet werden. Dazu wird an PAI-1 und LRP knock-out Mäusen, die eines dieser Gene nicht mehr exprimieren, das mesotheliale Fibrinolysesystem und die Entstehung von peritonealen Adhäsionen untersucht. Eine Abnahme der peritonealen Fibrinolysekapazität kann klinisch zu Verklebungen führen, welche eine häufige Ursache für einen mechanischen Ileus und weibliche Sterilität sind. Die genaue Kenntnis, in welchem Ausmaß die einzelnen Faktoren des mesothelialen Fibrinolysesystems bei der Entstehung periotonealer Adhäsionen beteiligt sind, ist Voraussetzung für die Etablierung enuer präventiver udn therapeutischer Strategien, wie beispielsweise die Anwendung von Antikörpern, die die Interaktion von t-PA und PAI-1 oder die Bindugn an LRP verhindern.