Development of tumor-specific replication-competent adenoviruses with a modified capsid for molecular cancer therapy

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Adenoviren werden als bevorzugte replikationsdefiziente gentherapeutische Vektoren und in neueren Studien als bedingt replikationskompetente Vektoren und onkolytische Agentien eingesetzt. Die hierfür essentielle Tumorspezifizität der Virusreplikation wurde bisher jedoch nicht im ausreichenden Maße erzielt. Weiterhin sind Effizienz und Spezifität der Infektion durch rekombinanten Adenoviren in vivo nicht ausreichend um therapeutische Effekte zu erzielen. Ursache hierfür ist vor allem die weitverbreitete, aber auf Tumorzellen deutliche verringerte Expression des Adenovirusrezeptors CAR. In dem hier vorgestellten Forschungsvorhaben sollen Effizienz und Spezifität von Infektion und Streuung replikationskompetenter Adenoviren durch den Einbau zellbindender Liganden in das Viruskapsid erhöht werden. Mit dieser Strategie wurden bei adenoviralen Vektoren der ersten Generation bis zu 1000-fach höhere Transduktionseffizienzen erzielt. Weiterhin sollen neue Strategien für eine tumorspezifische Adenovirusreplikation durch den Einsatz tumor- bzw. gewebespezifischer Promotoren zur Expression des für die Virusreplikation essentiellen E1A-Gens bzw. einer proliferationsspezifischen E1A-Mutante in einem für diesen Zweck optimierten Virusgenom entwickelt werden. Durch Kombination dieser Strategien sollen effiziente und stringent tumorspezifisch replikationskompetente Adenoviren als gentherapeutische Vektoren und onkolytische Virustherapeutika entstehen.