核内レセプターHNF4とその転写コファクターの機能解析

HNF4は核内レセプタースーパーファミリーに属する転写因子であり、肝臓、腎臓、膵臓、小腸で発現し、標的遺伝子の転写を活性化する。最近、MODY 1(若年発症成人型糖尿病)の原因遺伝子としてHNF4が同定され、成体でのHNF4の役割が注目を集めている。一般に核内レセプターは基本転写因子群との転写開始複合体の形成にコファクターが必須であることが知られている。HNF4のコファクターの同定は転写活性化の分子機構の解明にとどまらず、MODY発症機序の解明に重要な知見を与えるものである。そこで私は、HNF4のコファクターの同定とその機能解析を目的とした。FKHRはインスリン依存的にリン酸化され、それにより細胞質へ移行する転写因子である。最近FKHRがDNA結合性の転写因子としてだけでなく、核内レセプタースーパーファミリーに属するエストロジェンレセプターのコファクターとしても働くことが報告された。そこで私はFKHRがHNF4のコファクターとしても働きうるかについて検討を行った。その結果、FKHRはin vivo、in vitroにおいてHNF4と結合すること、またHNF4を介した転写活性を強く抑制することを示した。そこで、次にFKHRの転写抑制効果がインスリンにより制御されるかについて検討したところ、興味深いことにFKHRの転写抑制効果はインスリン依存的に解除された。これにより、HNF4を介した転写活性はFKHRを介してインスリンにより制御されている可能性が示された。

HNF4は核内レセプタースーパーファミリーに属する転写因子であり、肝臓、腎臓、膵臓、小腸で発現し、標的遺伝子の転写を活性化する。最近、MODY 1(若年発症成人型糖尿病)の原因遺伝子としてHNF4が同定され、成体でのHNF4の役割が注目を集めている。一般に核内レセプターは基本転写因子群との転写開始複合体の形成にコファクターが必須であることが知られている。HNF4のコファクターの同定は転写活性化の分子機構の解明にとどまらず、MODY発症機序の解明に重要な知見を与えるものである。そこで私は、HNF4のコファクターの同定とその機能解析を目的とした。FKHRはインスリン依存的にリン酸化され、それにより細胞質へ移行する転写因子である。最近FKHRがDNA結合性の転写因子としてだけでなく、核内レセプタースーパーファミリーに属するエストロジェンレセプターのコファクターとしても働くことが報告された。そこで私はFKHRがHNF4のコファクターとしても働きうるかについて検討を行った。その結果、FKHRはin vivo、in vitroにおいてHNF4と結合すること、またHNF4を介した転写活性を強く抑制することを示した。そこで、次にFKHRの転写抑制効果がインスリンにより制御されるかについて検討したところ、興味深いことにFKHRの転写抑制効果はインスリン依存的に解除された。これにより、HNF4を介した転写活性はFKHRを介してインスリンにより制御されている可能性が示された。