脂質修飾による免疫レセプター・シグナリングの制御機構の解析

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T細胞に発現するsrc型チロシンキナーゼ、Lck及びFynは転写後脂質修飾を受け、この脂質修飾によって脂質マイクロドメイン(Lipid Raft)に局在することが知られている。研究代表者は数年前よりRaftに注目し、Raftは効率のよいTCRシグナル伝達を誘導するためのcompartmentとなっていることを報告してきた。本研究では、T細胞のRaftに局在するsrc型チロシンキナーゼの機能をさらに詳細に解析した。Lckは通常の細胞膜にもRaftにも存在するが、この異なった場所に局在するLckの機能的差異は不明である。そこで、通常膜に存在するLckとRaftに存在するLckではどちらがキナーゼ活性が強いのかを検討した。その結果、Lck分子そのものは圧倒的にRaftに多いにもかかわらず、Lckのキナーゼ活性は大部分Raft以外の通常膜に検出された。一方、Fynのキナーゼ活性はLckとは対照的にほとんどRaftに検出されることが判明した。最近、src型チロシンキナーゼの活性を抑制するキナーゼ・Cskと結合するアダプター分子・Cbpが同定され、これがRaftに局在することが報告された。本研究の結果から、RaftのCbpをリン酸化しているのはFynであることが示唆される。この可能性を検証するために、FynノックアウトマウスにおいてCbpがリン酸化されているかどうかを検討した。その結果、予想通りFynノックアウトマウスのT細胞ではCbpのリン酸化が著明に抑制されていることが明らかとなった。Fynによってリン酸化されたCbpは、一定量のCskをRaftに移動させ、このCskの働きによってRaftでのLckの働きを抑制し、刺激前のT細胞にシグナルが入るのを防いでいるものと考えられた。