チェックポイント制御機構による発がん防御の分子解明(モデル生物・線虫を用いた基礎的研究)

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ヒトATM(ataxia telangectasia mutated gene)遺伝子の変異疾患においては、免疫不全、生殖不全の他、高頻度に悪性腫瘍を発症することが知られている。本遺伝子は、細胞周期のチェックポイント制御に関わり、酵母からヒトに至る真核生物で広く保存されていることが近年明らかにされてきた。そこで本研究では、モデル生物の一つである線虫(Caenorhabditis elegans)を用いて、ATM様遺伝子とその下流に位置するとされるCHK2様遺伝子を単離し機能解析を行い、DNA損傷時の細胞周期チェックポイント制御機構を個体レベルで解明し、発ガン防御の基礎的な知見を得ることを目的とした。その結果、線虫Ce-atl-1(C.elegans ATM/ATR like 1)が、体細胞分裂ならびに減数分裂時の染色体の維持・安定性に重要な役割を担うこと、本遺伝子の発現抑制個体においては、紫外線などのgenotoxinに高感受性となること、一方、線虫Ce-chk-2は、減数分裂期の相同染色体間の対合の制御に必須で、体細胞分裂時のチェックポイント制御機構には関与しないことを見出した。またこれら研究を行った際に、線虫の減数分裂パキテン期の核が、体細胞分裂を行っている核に比べ、放射線に対して大変強い抵抗性を示し、この原因が相同的遺伝子組換え酵素(Ce-rdh-1:C.elegans RAD51,DMC1/LIM15 homolog 1)の高発現に起因することを見出した。