哺乳類卵巣における卵胞退行とアポトーシス分子制御に関する研究

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哺乳類の卵巣では、1%以下の卵母細胞のみが排卵に至り、他の99%以上の卵母細胞は消滅する。このような卵胞の選抜機構に卵胞構成細胞である顆粒層細胞の自殺死(アポトーシス)が重要であることがわかってきつつあるが、その分子機構などは未だ解明されていない。本研究ではまず、卵胞選抜における局所的な分子機構を精査するため、アポトーシス関連因子である腫瘍壊死因子α(TNFα)に着目した。TNFαは癌細胞での研究では細胞死誘導と細胞増殖誘導という相反するはたらきが知られているが、未だに生体内で恒常的に起こるアポトーシスへの関与は明らかではない。前年までにわれわれはブタの顆粒層細胞において増殖細胞密集部位とTNFαタンパクおよびmRNA局在部位が類似していることを明かとした。さらに本年度の研究では、TNFαの細胞内シグナルの分岐点で作用するTRAF2という細胞内シグナル分子について調べた。ブタ健常顆粒層細胞では、mRNAおよびタンパクレベルでTRAF2が発現していたがブタ退行顆粒層すなわちアポトーシスが出現している顆粒層細胞ではmRNAおよびタンパクレベルで消失していた。一方、TNFαは常に卵胞液中に存在していることから、本研究の結果はブタ卵巣顆粒層細胞においてTNFαシグナルは細胞内レベルで生存因子として調節されていることを示唆している。さらに、卵巣内においてアポトーシス細胞を指標に健常卵胞と退行卵胞とに分類したものを、さらにその隣接切片にてTRAF2検出してみたところ、アポトーシス細胞が出現し始める前の時期に、すでにその卵胞ではTRAF2が消失していた。また同一卵胞顆粒層には増殖細胞とアポトーシスのどちらも検出されることから、卵胞発達において顆粒層の細胞増殖と細胞死は非常に級密なバランスのもとに制御されており、TRAF2の発現はその指標として大いに期待のもてる因子であることが示唆された。