新規アポトーシス誘導遺伝子Noxaによる、癌化および生体機能の調節

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DNA傷害やがん遺伝子の活性化等のストレスはがん抑制因子p53を活性化する。この際、p53は主に標的遺伝子の転写調節を介し、細胞周期の停止やアポトーシスといった応答を引き起こす。これらの応答のうち、発がんの抑制においてはアポトーシスの誘導が重要である。これまでにいくつかのp53の標的遺伝子産物がアポトーシスの誘導に関与しうることが報告されているが、各因子の役割については不明な点が多い。p53の標的遺伝子の一つであるNoxaはBcl-2ファミリーに属するアポトーシス誘導因子をコードする。そこで、p53依存性の系を中心とした種々のアポトーシスにおけるNoxaの関与について調べるため、我々はNoxa遺伝子欠損マウスを作製した。Noxa遺伝子欠損マウス由来の細胞を用い、p53依存性に進行するアポトーシスの系について調べたところ、マウス胎仔線維芽細胞(MEF)にアデノウイルスE1Aを発現させDNA傷害を加えた際のアポトーシスがNoxa遺伝子の欠損によって抑制されていた。さらにこの系において、ミトコンドリアを介したアポトーシスに特徴的なBax,Bakの活性化やチトクロームcの放出が、Noxa遺伝子の欠損により抑制されることも分かった。一方、胸腺細胞(thymocyte)にX線照射を行った際のアポトーシスに関しては、Noxa遺伝子の欠損による影響は見られなかった。また、MEFに重度のDNA傷害を加えた際のアポトーシスにおいてもNoxaの関与が見られたが、この際、p53はNoxaの誘導等を介してアポトーシスを促進する経路に加え、p21の誘導等を介してアポトーシスを抑制する経路をも同時に活性化していた。in vivoでのアポトーシスにおけるNoxaの関与を見るため、マウスに全身X線照射を行い、小腸の細胞におけるアポトーシスを見たところ、小腸陰窩の幹細胞領域における上皮細胞のアポトーシス、小腸の粘膜固有層の細胞のアポトーシスがともにNoxaの遺伝子欠損により抑制されていた。さらに、Noxa遺伝子欠損マウスでは放射線照射後のマウスの生存が延長されることも分かった。