海産神経毒CTX3Cの全合成およびポリエーテル化合物を用いた毒性発現機構の解明

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魚介類によって引き起こされる食中毒シガテラは世界中の熱帯地域を中心として年間2万人もの被害が報告されており、毒魚の検定法や解毒手段の開発が切望されている。しかし、天然から得られるシガトキシンの量に限りがあるため、医療的な研究は滞っている。今後の研究の試料供給を目的として、我々は有機化学的な全合成を検討した。シガトキシン類は、その複雑な分子構造と巨大さにより世界中の化学者の興味を集め、全合成を目指して研究が最も盛んなターゲットである。我々はその巨大分子を合成するために、新規に「アルキル化・閉環メタセシス反応」のストラテジーを確立し、13年の研究を経てCTX3Cの全合成を達成した。具体的には、左側フラグメントであるABCDE環部と右側フラグメントであるHIJKLM環部を連結した後、間にFG環部を構築した。巨大分子の全合成は、端からリニアに合成をすすめるよりも、このようにコンパージェンとに合成するほうが効率的である。さらにこの手法は、シガトキシンの類縁体の全合成や、他のポリエーテル神経毒の合成にも応用が可能である。全合成は各フラグメントの大量合成が重要な鍵を握るため、私はABCDE環部の大量供給を目指し、合成ルートの改良を行った。当初は数ミリグラムしか合成できなかったが、改良後は1グラムが合成可能となった。改良するうえで心掛けたことは、合成中間体を安定化するようにルート設計した点と、スケールアップの際にも操作が容易で再現性が獲得される点である。今回、ラクトンを経由するルートから、より安定なエノンを経由するルートへと変更し、ABCDE環部の大量供給を可能とした。大量に合成できたABCDE環部を用いて、今回より多くのCTX3Cを全合成できた。