腎糸球体硬化におけるCalcineurin-NFAT経路の重要性とその分子機構

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研究代表者らは、高血糖、進展刺激、血管作動性物質による培養メサンギウム細胞の細胞外基質過剰産生に、MAPK、AP-1経路の活性化が重要な役割を演じている可能性を提唱してきた。従って、メサンギウム細胞の機能調節における細胞内情報伝達機構を明らかにすることは、糸球体硬化症の発症・進展機構の解明のみならず、新たな治療法の開発にもつながる。近年、細胞内カルシウム情報伝達経路の一つであるcalcinerurin-NFAT経路は、心臓の発生や心筋肥大に重要であることが示され、心血管疾患における意義が注目されてている。そこで、本研究ではメサンギウム細胞におけるcalcinerurin-NFAT経路の存在とともに、その活性機構及び機能を検討した。NFAT1-4アイソフォームのなかでNFAT2が主としてメサンギウム細胞に発現しており、カルシウムイオノファーあるいはエンドセリンー1によりNFAT2の核移行及びDNA結合が増強されることを確認した。これらNFAT2経路の活性化はcalcinerurin阻害剤であるサイクロスポリンにより抑制された。さらに、COX-2発現におけるNFAT2経路の意義を明らかにした。以上のNFATのメサンギウム細胞における機能解明は、今後、腎疾患の発症・進展におけるNFATの意義、さらにはサイクロスポリン腎毒性の解明につながるものと思われる。