In vitro Evolution von Aldolaseantikörpern zur ortsspezifischen in vivo Aktivierung von Medikamentenvorstufen

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Bispezifische Antikörper sind ein vielversprechendes Werkzeug zur Gewährleistung von Selektivität in der Tumor-Chemotherapie, da sie Prodrugs spezifisch und vor Ort aktivieren können. Im beantragten Projekt sollen humanisierte bispezifische Antikörper, die ein tumorerkennendes Epitop und eine katalytische Domäne beinhalten, hergestellt werden. Als katalytische Komponente soll der Antikörper 38C2 zum Einsatz kommen, der, wie kürzlich gezeigt, zur Prodrug-Aktivierung maskierter Krebsmedikamente geeignet ist. Er katalysiert eine Retro-Aldol-Retro-Michael Reaktion, die weder von endogenen Enzymen beschleunigt wird noch unkatalysiert stattfindet. Somit ist eine generell stabile Maskierung und selektive Aktivierung durch den Antikörper gewährleistet. Um immunogene Reaktionen auf den Antikörper 38C2 im Rahmen des therapeutischen Einsatzes zu verhindern, soll dieser humanisiert werden. Der Transport des katalytischen Antikörpers an das Target soll durch Fusion mit targeterkennenden Sequenzen erfolgen. Geplant sind Verknüpfungen mit einem humanen Antikörper gegen einen Coloncarcinommarker und mit einem humanen Antikörper gegen avb3 Integrin.