ウェルナーヘリケース遺伝子ファミリーの機能異常による発癌機構の解析

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ウェルナー症候群の原因遺伝子として同定されたWRNを始めとするRecQタイプのDNAヘリケース遺伝子ファミリーは、ヒト及びマウスにおいて少なくとも5種類以上のメンバーからなる事が知られている。そのうちWRN、BLM、RecQ4については、いずれも染色体異常を伴うヒト遺伝子疾患の原因遺伝子として同定されているが、老化や発癌等の臨床像を呈するそれらの作用機構は未だほとんど不明である。そこで、WRN、RecQ1、RecQ4,RecQ5の4種類についてノックアウトマウスを作製し、生体内における各ヘリケ-ス遺伝子の機能・役割分担の解析を行い、これまでに得られた知見を以下に要約する。Wrn KO-Miceは、1年以上の経過観察や病理組織学的解析では、老化徴候の著変や腫瘍発生の増加は観察されておらず、成長及び生存日数に顕著な差は認められなかった。マウス胎仔線維芽細胞(MEF)を用いて細胞増殖活性を調べたところ、(Wrn-/-)MEFの増殖活性は野生型の約60%の増殖にとどまった。RecQ4ヌルタイプのF1ヘテロマウス同士の交配によるF2マウスには(Q4-/-)マウスは存在せず、着床前後の胎生3.5〜6.5日に致死であることが判明した。胎生3.5日に採取した(Q4-/-)肺盤胞を培養解析した結果、内部細胞塊や栄養胚葉細胞の増殖が著しく低下しているのが観察され、初期発生に重要な役割を持つことが明らかとなった。Q1 KO-Miceは、メンデル則に従って得られこれまでのところ特に異常は認められない。生体内での発現を調べた結果、精巣の精母細胞、卵巣の卵母細胞などの生殖細胞で高発現で認められた他に、脳の海馬や小脳のプルキンエ細胞層といった細胞増殖を伴わない神経系での発現も観察された。RecQ5は現在F1ヘテロマウスまで得られており,ホモ変異マウス樹立を目指している。