肝細胞癌に対する腫瘍免疫学的制御の分子機構解析

肝细胞癌肿瘤免疫调节的分子机制分析

• 批准号: 13307020
• 负责人: 林 紀夫
• 金额: $ 24.96万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13307020/
• 关键词: NK細胞; IFNα; IL-12; 転移性肝癌; 先天免疫; 獲得免疫; IFNγ; 遺伝子治療; 肝癌; MICA; レチノイン酸; NKG2D

IFNαおよびIL-12による肝臓内の抗腫瘍免疫応答の誘導の差異を検討するために、それぞれの遺伝子を発現するプラスミドをマウスの尾静脈より注入した。遺伝子発現を血清中のサイトカイン濃度のELISA測定により判定したところ、高効率かつ持続的な発現が確認された。これらの遺伝子導入により、2週間にわたって肝内NK細胞の著明な活性化が誘導された。また、Colon26大腸癌細胞を脾臓に注入し、2日後にサイトカイン遺伝子を静注したところ、両遺伝子とも肝転移巣の形成を完全に抑制した。IFNαおよびIL-12の発現は共に1ヶ月以上にわたってIFNγの産生を誘導したが、IFNγノックアウトマウスを用いた検討から、IFNαによる抗腫瘍効果はIFNγ非依存的であり、またIL-12の抗腫瘍効果の一部にはIFNγが関与していることが示された。アシアロGM1抗体を用いたNK細胞の除去により、IFNαによる抗腫瘍効果は消失したが、IL-12による抗腫瘍効果は維持された。また、これらの遺伝子導入により肝転移が抑制されたマウスでは、後に獲得免疫応答を残したが、その効果はIL-12のほうがより強力であった。以上のことより、IFNαとIL-12は肝臓内の先天免疫応答を始動させ、肝臓を場とした抗腫瘍免疫応答を活性化する上で有用なサイトカインであると考えられたが、獲得免疫応答の誘導やIFNγ依存性あるいはNK細胞依存性に関して両サイトカインの間には差が認められた。

IFNα およびIL-12 is used to detect differences in the induction of anti-tumor immune response in the liver.ために, それぞれの缝子を発appears するプラスミドをマウスのtail vein より inject した. The ELISA test for the determination of the concentration of the analyte in the serum was carried out, and the high efficiency and high efficiency were confirmed. Introducing the これらの缝子 into the により, and 2 weeks later, the NK cells in the liver were activated and induced by the にわたって.また, Colon26 colorectal cancer cells were injected into the spleen, 2 days later, にサイトカイン両伝子をquiet injectionしたところ、両伝子とも liver転综合壣の成をcomplete suppressionした. IFNαおよびIL-12の発成は 1 month or more IFN γのgenesisをinducingしたが、IFNγノックアウトマウスを用いた検同から, IFNα has an anti-tumor effect that is independent of IFNγ, and IL-12 has an anti-tumor effect that is related to IFNγ. The anti-tumor anti-tumor effect of IFNα has been eliminated by using NK cells, and the anti-tumor effect of IL-12 has been maintained.また, これらの缝子 introduces によりgan転movable が suppresses されたマウスでは, 后に Gain Get immune to the effects of を residual したが and そのeffect はIL-12 のほうがよりstrong であった. Above, IFNα and IL-12 are activated in the liver and the innate immune response in the liver is activated, and the anti-tumor immune response and activation in the liver are effective and effective.インであると卡えられたが、Acquired immune response のinducing やIFNγ dependence あるNK cell dependence is determined by the difference between the NK cell dependence and the NK cell dependence.

项目成果

Ohkawa K, et al.: "Siqnificance of serum soluble Fas antiqen level in chronic hepatitis C patients treated with interferon: Relationship to the therapeutic response"J Gastrol Hepatol. 16. 1009-1014 (2001)

Ohkawa K 等人：“用干扰素治疗的慢性丙型肝炎患者血清可溶性 Fas 抗原水平的意义：与治疗反应的关系”J Gastrol Hepatol。

Suzuki T, et al.: "Intravenous injection of naked plasmid DNA encoding hepatitis B virus (HBV) produces HBV and induces humoral immune response in mice"Biochem Biophys Res Commun. 300. 784-788 (2003)

Suzuki T 等人：“静脉注射编码乙型肝炎病毒 (HBV) 的裸露质粒 DNA 会产生 HBV 并诱导小鼠体液免疫反应”Biochem Biophys Res Commun。

Tatsumi T, et al.: "Administration of interleukin 12 enhances the therapeutic efficacy of dendritic cell-based tumor vaccines in mouse hepatosellular carcinoma"Cancer Res. 61. 7563-7567 (2001)

Tatsumi T 等人：“白细胞介素 12 的施用增强了基于树突状细胞的肿瘤疫苗对小鼠肝细胞癌的治疗功效”Cancer Res。

Sugimoto Y, et al.: "A single nucleotide polymorphism of the low molecular mass polypeptide 7 gene influences the interferon response in patients with chronic hepatitis C"J Viral Hep. 9. 377-384 (2002)

Sugimoto Y 等人：“低分子量多肽 7 基因的单核苷酸多态性影响慢性丙型肝炎患者的干扰素反应”J Viral Hep。

Haruna Y, et al.: "Detection of hepatitis C virus in the bile and bile duct epithelial cells of hepatitis C virus-infected patiens"Hepatology. 33. 977-980 (2001)

Haruna Y 等人：“丙型肝炎病毒感染患者胆汁和胆管上皮细胞中丙型肝炎病毒的检测”肝病学。