象牙質形成/骨形成異常と象牙芽細胞/骨芽細胞のリン酸代謝との関係 -とくにX連鎖性低リン酸性ビタミンD抵抗性くる病の原因遺伝子PHEXとナトリウム/リン酸共運搬体によるリン酸代謝について-

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くる病/骨軟化症はリン酸(Pi)代謝異常に起因すると考えられるが、少なくとも病因の一部は骨形成あるいは象牙質形成における形成系細胞の機能が重要であると予想される。PHEXやFGF23はこれらの病態に強く関与すると思われるが、現在のところいずれも形成系細胞の本質的な問題に直接関与する証拠は見当たらない。本研究では、骨芽細胞あるいはその前駆細胞のPi輸送が骨形成に特異的なプロセスに強く関与することを明らかにした。このPi輸送の本体はタイプIIIに属するNaPi共運搬体(Pit1)であり、Pit1はリPiの取込みを調節してアルカリフォスファターゼやいくつかの骨基質タンパクの発現に関与することが示された。骨芽細胞は分化にともなってPiの取込みを増加させた。Pit1のタンパクの発現レベルはこれに同調したが、mRNAの発現レベルは前駆細胞の早い段階でピークに達した。このプロセスのメカニズムは不明であるが、Pi輸送阻害剤に早期に反応する骨芽細胞由来の遺伝子を検索したところ、魚類のカルシウム/リン酸代謝調節ホルモンであるスタニオカルシン(STC)に相同のSTC1を同定した。STC1の骨芽細胞分化に伴う発現パターンはPit1と類似し、またSTC1はPit1の発現を直接調節することが明らかになった。STC1は骨芽細胞におけるPi輸送を促進し、またその分化を促進した。ここに骨形成におけるSTC1-Pit1-Piのパスウェイの重要性を示した。今後、このパスウェイと病態との関係を明らかにする予定である。