骨細胞におけるEpacシグナルの役割解明

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骨代謝過程におけるPTH/PTHrPの役割は、これらホルモンの受容体(PTH/PTHrP receptor : PPR)を含めた既存の成績から必須であることは明らかである。骨減少に対するPTH治療戦略を考える上で、作用機序を解明することは重要である。骨芽細胞における本ホルモンシグナルは、PPRを介して発揮され、骨芽細胞でこの受容体が活性化すると、臨床知見と一致して海面骨が劇的に増加することが、PPR恒常活性化ca-PPRトランスジェニックマウス(TG)創出によりvivoで確かめられた(J Clin Invest.107,277-86,2001)。PPRが活性化されると、細胞内にcAMPが蓄積することでホルモン作用が発揮されるが、PPRがcAMP機構以外に共役すると考えられていたphospholipase C(PLC)機構については、本機構を活性化しないペプチド断片によってはアナボリック作用が誘導不可能であるので、骨芽細胞ではcAMP機構が主である。また、軟骨形成過程においてもPLCと共役不可能な受容体ミュータントのTGが軟骨特異的act-PPRTGの成績と一致したことから(Dev Cell.3,183-94,2002)、PPR下流因子は概ねcAMPと断定できると考えられる。cAMPは、標的GEFであるEpacとPKAに結合し活性化することで下流にシグナルを伝達するが、骨芽細胞を含めた骨格細胞系において両分子が発現し機能することを本申請課題における研究で明らかにした。特に、Epac機構は骨芽細胞の増殖を亢進させ、PTHのアナボリック作用の主要な効果発現と致し、Epacを介する経路がPTHによる骨代謝調節の主作用を担っていることがわかった。加えて、Epacの活性化はBMPシグナルとクロストークすることにより、BMP2による骨芽細胞の分化を相乗的に促進させることが本年度の研究成果として解明できた(投稿準備中)。これら現象を生体で調べるため、現在軟骨特異的Epac TGを準備している。