合理的設計に基づくインスリン様バナジウム錯体の開発と構造活性相関

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我が国における糖尿病の患者数は、予備軍を含めると1370万人に及ぶと推計され、重篤な合併症を引き起こす疾患として難病の一つに挙げられており、経口投与が可能な薬剤の開発が世界的に望まれている。本研究はこのような背景の下で、低毒性でかつ経口投与により血糖正常化作用を示す4価のバナジル(オキソバナジウム,VO)錯体を、合理的に設計・開発すること、特に今まで評価されてこなかった錯体や新規の錯体の設計・開発を第1の目的とした。次に、錯体の構造および化学的性質とインスリン様活性との相関性の確立および作用機構の解明を第2の目的とした。前年度までの研究により、ホスホン酸を含む新たなタイプのアニオン性VO錯体の糖尿病治療薬としての可能性を示すことができた。また、VO化合物の作用機構を明らかにすることを目的として、それらの脂肪細胞における作用点を絞り込んだ。N2、N3およびN4型アミノメチルピリジン誘導体を配位子とする、カチオン性のVO錯体のインビトロインスリン様活性を評価した。N3型のVO(dpa)錯体(dpa=2,2-dipocolylamine)が最も高いインスリン様活性を示し、一方、N2型錯体の活性はVOSO_4とほぼ同等、またN4型錯体の活性は極めて低いことがわかった。N2型錯体は水溶液中でVOSO_4とほぼ一致するESRシグナルが観測され、溶液状態における安定性が極めて低いことが明らかとなった。また、脂肪細胞への錯体の取り込み量はN3型よりもN4型の方が高かったことから、3座配位子を4座配位子にかえることによる錯体の安定度の高まりがN4型錯体の活性低下の原因ではないかと推測した。さらにVO(dpa)錯体の腹腔内投与によりSTZ-ラットの血糖値が正常化されることを確認した。以上のことから、インスリン様活性の発現のためには、錯体の溶液構造や安定,度が大きく関与していることが示唆され、今後の錯体の物理化学的性質の評価などの基礎研究の重要性が再認識された。さらにN3型のVO(dpa)錯俸はインゼボ実験でも有効であり、今後、窒素原子のみを配位原子にもつ新たなタイプのVO錯体の糖尿病治療薬としての可能性に期待がもてる。アニオン性錯体の経口投与での有効性に加えて、カチオン性錯体の有効性を示すことができ、消化管吸収性の面から有効とされてきた分子性錯体の開発に加えて、錯体の分子設計に関して新たな指針を与えることができた。