Ca依存性ミトコンドリア膜アスパラギン酸・グルタミン酸輸送体の神経ネットワーク形成における役割

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平成14年度に引き続いて、aralar-KOマウスについての以下の解析を行い、それぞれの結果を得た。1)aralar-KOマウスは胎児期の診断では常染色体劣性の遺伝形式にしたがった個体数が検出されるが、生後死亡し、比率が減少することが判明した。死亡の時期は脳でのaralar遺伝子発現の経過と一致する。2)筋力および神経の統合機能を、それぞれwire hanging testとbar testで検討した。対照の野生型マウスが成長にしたがって急速に能力を獲得し、テスト成績が上昇するのに対して、nullマウスでは生後10日前後からの筋力および神経統合機能の成長が観察されず、低い値に留まった。3)組織学的検索を行い、脳神経系で神経細胞の数や配置には異常を認めなかったが、ミエリン染色において、nullマウスにはミエリン線維の著しい減少が認められた。4)脳、および坐骨神経から脂質を抽出し、薄層クロマトグラフィーでの解析を行った。脳からの脂質分析ではcholesterolやphosphatidylcholineなどのスポットには差異がないが、galatocerebrosideのスポットが著しい減少を示した。しかし坐骨神経からの脂質分析では差異を示すスポットは存在しなかった。5)脂質成分の定量を行い、定量的にgalactocerebroside含量の低下を確認した。6)脳内アミノ酸の定量を行っているaspartateの低下にとどまらず、serine、glutamateなど多くのアミノ酸の低下を見出している。7)Myelin中の脂質合成に重要な役割を演ずると考えられているN-acetylaspartateの含量が低下していることを見出した。以上の結果から、aralar-KOマウスでは脳・骨格筋型mitochondrial aspartate glutamate carrierであるaralarの欠損によって、N-acetylaspartateの低下、引き続いてgalactocerebrosideなどミエリン脂質の合成不全を起こし、神経失調症状をきたしていると考えられる。