免疫抑制受容体PD-1による腫瘍・移植・自己免疫疾患の病態制御機構の解析

PD-1遺伝子は、CD28ファミリーに属する負の免疫制御遺伝子である。PD-1に対するリガンド、PD-L1は他のB7分子と異なり、末梢組織で恒常的な発現がみられ、癌細胞でも発現がみられることから腫瘍免疫におけるPD-1/PD-L1シグナルの役割について解析した。PD-L1発現による腫瘍免疫抵抗性を検討するため、マスト細胞種株P815(DBAマウス由来、H-2L^d)にPD-L1遺伝子を導入して、親細胞株(P815)とPD-L1発現細胞株(P815/PD-L1)に対するH-2L^d特異的CTLの細胞傷害活性を比較した。親細胞株に比べPD-L1発現細胞株で細胞傷害活性の低下がみられ、抗PD-L1抗体投与によりPD-1/PD-L1シグナルを阻害すると細胞傷害活性が回復することから、腫瘍細胞上のPD-L1を介して細胞傷害活性が抑制されることが示唆された。PD-L1発現による腫瘍増殖に対する効果を調べるため、PD-L1発現腫瘍(P815/PD-L1)を同系マウスに皮下移植すると、親細胞株(P815)に比べて、腫瘍の増大と腫瘍の浸潤および転移の促進がみられ、生存率の低下を認めた。そこでPD-L1発現腫瘍移植マウスに抗PD-L1抗体を投与してPD-1/PD-L1シグナルを阻害すると、腫瘍の増殖が顕著に抑制され、個体の延命効果を認めた。このような抗PD-L1抗体による抗腫瘍効果はPD-L1を内因性に発現しているJ558マウス骨髄腫細胞においてもみられ、PD-1欠損マウスにおいては腫瘍の増殖が完全に抑制された。以上の結果から、癌が宿主の免疫監視から逃れるメカニズムの一つとしてPD-1/PD-L1シグナルが極めて重要な役割を果たすことが示唆され、新たな癌免疫療法としてPD-1/PD-L1シグナル阻害剤の臨床応用が期待される。以上の研究成果は論文として発表した(PNAS,2002,99,12293-7)。

PD-1遺伝子は、CD28ファミリーに属する負の免疫制御遺伝子である。PD-1に対するリガンド、PD-L1は他のB7分子と異なり、末梢組織で恒常的な発現がみられ、癌細胞でも発現がみられることから腫瘍免疫におけるPD-1/PD-L1シグナルの役割について解析した。PD-L1発現による腫瘍免疫抵抗性を検討するため、マスト細胞種株P815(DBAマウス由来、H-2L^d)にPD-L1遺伝子を導入して、親細胞株(P815)とPD-L1発現細胞株(P815/PD-L1)に対するH-2L^d特異的CTLの細胞傷害活性を比較した。親細胞株に比べPD-L1発現細胞株で細胞傷害活性の低下がみられ、抗PD-L1抗体投与によりPD-1/PD-L1シグナルを阻害すると細胞傷害活性が回復することから、腫瘍細胞上のPD-L1を介して細胞傷害活性が抑制されることが示唆された。PD-L1発現による腫瘍増殖に対する効果を調べるため、PD-L1発現腫瘍(P815/PD-L1)を同系マウスに皮下移植すると、親細胞株(P815)に比べて、腫瘍の増大と腫瘍の浸潤および転移の促進がみられ、生存率の低下を認めた。そこでPD-L1発現腫瘍移植マウスに抗PD-L1抗体を投与してPD-1/PD-L1シグナルを阻害すると、腫瘍の増殖が顕著に抑制され、個体の延命効果を認めた。このような抗PD-L1抗体による抗腫瘍効果はPD-L1を内因性に発現しているJ558マウス骨髄腫細胞においてもみられ、PD-1欠損マウスにおいては腫瘍の増殖が完全に抑制された。以上の結果から、癌が宿主の免疫監視から逃れるメカニズムの一つとしてPD-1/PD-L1シグナルが極めて重要な役割を果たすことが示唆され、新たな癌免疫療法としてPD-1/PD-L1シグナル阻害剤の臨床応用が期待される。以上の研究成果は論文として発表した(PNAS,2002,99,12293-7)。