免疫抑制受容体PD-1による腫瘍・移植・自己免疫疾患の病態制御機構の解析

免疫抑制受体PD-1对肿瘤、移植及自身免疫性疾病的病理调控机制分析

• 批准号: 02J83803
• 负责人: 岩井 佳子
• 金额: $ 0.7万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-02J83803/
• 关键词: PD-1; immnoinhibition; tumor; T-cell tolerance; costimulatory molecule

PD-1遺伝子は、CD28ファミリーに属する負の免疫制御遺伝子である。PD-1に対するリガンド、PD-L1は他のB7分子と異なり、末梢組織で恒常的な発現がみられ、癌細胞でも発現がみられることから腫瘍免疫におけるPD-1/PD-L1シグナルの役割について解析した。PD-L1発現による腫瘍免疫抵抗性を検討するため、マスト細胞種株P815(DBAマウス由来、H-2L^d)にPD-L1遺伝子を導入して、親細胞株(P815)とPD-L1発現細胞株(P815/PD-L1)に対するH-2L^d特異的CTLの細胞傷害活性を比較した。親細胞株に比べPD-L1発現細胞株で細胞傷害活性の低下がみられ、抗PD-L1抗体投与によりPD-1/PD-L1シグナルを阻害すると細胞傷害活性が回復することから、腫瘍細胞上のPD-L1を介して細胞傷害活性が抑制されることが示唆された。PD-L1発現による腫瘍増殖に対する効果を調べるため、PD-L1発現腫瘍(P815/PD-L1)を同系マウスに皮下移植すると、親細胞株(P815)に比べて、腫瘍の増大と腫瘍の浸潤および転移の促進がみられ、生存率の低下を認めた。そこでPD-L1発現腫瘍移植マウスに抗PD-L1抗体を投与してPD-1/PD-L1シグナルを阻害すると、腫瘍の増殖が顕著に抑制され、個体の延命効果を認めた。このような抗PD-L1抗体による抗腫瘍効果はPD-L1を内因性に発現しているJ558マウス骨髄腫細胞においてもみられ、PD-1欠損マウスにおいては腫瘍の増殖が完全に抑制された。以上の結果から、癌が宿主の免疫監視から逃れるメカニズムの一つとしてPD-1/PD-L1シグナルが極めて重要な役割を果たすことが示唆され、新たな癌免疫療法としてPD-1/PD-L1シグナル阻害剤の臨床応用が期待される。以上の研究成果は論文として発表した(PNAS,2002,99,12293-7)。

PD-1 gene, CD-28 gene, negative immunity gene PD-1/PD-L1/PD-L1/PD-L-L1/PD- PD-L1 gene expression in tumor immune resistance was studied and compared with H-2L^d specific CTL cytotoxic activity when PD-L1 gene was introduced into PD-L1 cell line P815(DBA origin, H-2L^d), parent cell line (P815) and PD-L1 expression cell line (P815/PD-L1). The cytotoxic activity of PD-L1-producing cell lines was inhibited by PD-L1-mediated inhibition of PD-L1-mediated cytotoxic activity in tumor cells. PD-L1 development, tumor growth, tumor metastasis, and low survival rates were identified in the same line as PD-L1 (P815/PD-L1), in subcutaneous transplantation, and in the parent cell line (P815). The anti-PD-L1 antibody can inhibit the proliferation of PD-L1 and PD-L1, and prolong the survival of individuals. This anti-PD-L1 antibody completely inhibits the proliferation of tumor cells due to its intrinsic presence in J558 cells. These results indicate that PD-1/PD-L1 is an important component of immune surveillance of cancer hosts, and it is expected that PD-1/PD-L1 may be used as a new cancer immunotherapy inhibitor in clinical practice. The above research results are presented in this paper (PNAS,2002,99,12293-7).

项目成果

Yoshiko Iwai et al.: "Involvement of PD-L1 on tumor cells in the escape from host immune system and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade"Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 99・19. 12293-12297 (2002)

Yoshiko Iwai 等人：“PD-L1 参与肿瘤细胞逃避宿主免疫系统和通过 PD-L1 阻断进行的肿瘤免疫治疗”Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99・19. ）

Yoshiko Iwai et al.: "Microanatomical localization of PD-1 in human tonsils"Immunology Letters. 83・3. 215-220 (2002)

Yoshiko Iwai 等人：“人扁桃体中 PD-1 的显微解剖定位”免疫学快报 83・3（2002 年）。