脳梗塞予防に対するHMG-CoA還元酵素阻害薬の作用メカニズムに関する研究

HMG-CoA还原酶抑制剂预防脑梗死的作用机制研究

• 批准号: 14771335
• 负责人: 池田 康彦
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: Hamamatsu University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14771335/
• 关键词: 脳梗塞; プラバスタチン; Srk kinase; スタチン; 脳虚血

高脂血症治療薬であるHMG-CoA還元酵素阻害薬いわゆるスタチンの虚血性脳傷害に対する保護作用が報告されているが、そのメカニズムの詳細は不明である。スタチンが血管内皮細胞のバリアー機能を保護することも報告されており、スタチンの脳保護作用が血管透過性を抑制することによるものである可能性も考えられる。近年、虚血性脳傷害の進展にSrc kinaseが関わっていることが報告されている。Src kinaseは血管透過性を増強するvascular endothelial growth factor (VEGF)のシグナリングに関与しており、Srcを抑制することが脳浮腫の形成を抑制し、虚血時における脳傷害を軽減する可能性がある。しかし、スタチンとSrcとの関連性を検討した論文は未だ報告されておらず、虚血後の脳におけるSrc kinase activityを検討することはスタチンの薬効を解明する可能性が考えられる。そこで光増感反応を応用したラット中大脳動脈血栓モデルを用いて、脳梗塞サイズに対するスタチンの影響を検討した。プラバスタチン20mg/kgを5日間ラットに腹腔内投与し、上記モデルにより中大脳動脈を閉塞し24時間後の脳梗塞サイズを対照群と比較した。脳梗塞サイズは、大脳半球に対して対照群が36.4%(n=5)であったのに対し、プラバスタチン群が37.6%(n=6)と有意な差は認められなかった。また神経症候においても差は認められなかった。次に同モデルにおけるラットの脳内Src kinase活性を測定した。プラバスタチン2,20mg/kgを14日間ラットに腹腔内投与し、同モデルにて中大脳動脈を閉塞した。1時間後に脳を取り出し、大脳皮質を虚血部位、虚血周辺部位に分けてhomogenizeし、Western blotting法により活性を測定した。しかし虚血部位、虚血周辺部位ともにプラバスタチンによるSrc kinase活性の抑制効果は認められなかった。シンバスタチンなど他のスタチンの脳保護作用が報告されているにも関わらず、今回の検討においてプラバスタチンが脳梗塞抑制効果を示さなかった理由としてプラバスタチンが水溶性であることが考えられるが、少なくともスタチンの脳保護作用においてSrc kinaseの関与は少ないと考えられる。

Hyperlipidemia treatment 薬 で あ る HMG - CoA also yuan enzyme inhibitor against 薬 い わ ゆ る ス タ チ ン の virtual hemorrhagic 脳 damage に す seaborne る protection が report さ れ て い る が, そ の メ カ ニ ズ ム の detailed は unknown で あ る. ス タ チ ン が endothelial cells の バ リ ア ー function を protection す る こ と も report さ れ て お り, ス タ チ ン の 脳 protection が vascular permeability を inhibit す る こ と に よ る も の で あ る possibility も exam え ら れ る. In recent years, the progression of hemorrhagic 脳 injury spots にSrc kinaseが is related to わって る る とが とが reports されて る る. Src kinase を vascular endothelial growth factor (VEGF) の シ グ ナ リ ン グ に masato and し て お り, Src を inhibit す る こ と が 脳 dropsy の form を し, when virtual blood に お け る 脳 damage を 軽 minus す る possibility が あ る. し か し, ス タ チ ン と Src と の masato even sex を beg し 検 た paper は not だ reported さ れ て お ら ず, virtual blood after の 脳 に お け る Src kinase activity を beg す 検 る こ と は ス タ チ ン の 薬 unseen を interpret す る possibility が exam え ら れ る. そ こ で light sense of rights against 応 を 応 with し た ラ ッ ト cuhk 脳 arterial thrombosis モ デ ル を with い て, 脳 infarction サ イ ズ に す seaborne る ス タ チ ン の influence を beg し 検 た. プ ラ バ ス タ チ ン 20 mg/kg を 5 day ラ ッ ト に cast with intraperitoneal し, written モ デ ル に よ り cuhk を 脳 artery occlusion し after 24 time の 脳 infarction サ イ ズ を according to group of seaborne と compare し た. 脳 infarction サ イ ズ は, big 脳 hemisphere に し seaborne て polices according to the group of 36.4% (n = 5) で が あ っ た の に し, seaborne プ ラ バ ス タ チ が ン group 37.6% (n = 6) poor と intentionally な は recognize め ら れ な か っ た. Youdaoplaceholder0 neurotic syndrome にお て て また mission にお cognition められな った った. Youdaoplaceholder0 is the same as the determination of Src kinase activity を in モデ モデ におけるラット におけるラット <s:1> 脳 脳. Youdaoplaceholder0 <s:1> 2,20mg/kgを14 days ラットに intraperitoneal administration with <s:1>, the same as モデ にて にて にて large 脳 artery を occlusion た た. After 1 time に 脳 を り し, large 脳 cortex を virtual blood parts and virtual blood weeks 辺 parts に points け て homogenize し, Western blotting method に よ り determination of active を し た. し か し virtual blood parts and virtual blood weeks 辺 parts と も に プ ラ バ ス タ チ ン に よ る Src kinase inhibition unseen の fruit は recognize め ら れ な か っ た. シ ン バ ス タ チ ン な ど he の ス タ チ ン の 脳 protection が report さ れ て い る に も masato わ ら ず, today back to の beg に 検 お い て プ ラ バ ス タ チ ン が 脳 infarction inhibition of unseen fruit を shown さ な か っ た reason と し て プ ラ バ ス タ チ ン が water-soluble で あ る こ と が exam え ら れ る が, less な く と も ス タ チ ン の 脳 protection に お い て Src The kinase <s:1> is related to な な と と examination えられる.

项目成果

Zhao BQ, Ikeda Y, Ihara H, Urano T, Fan W, Mikawa S, Suzuki Y, Kondo K, Sato K, Nagai N, Umemura K.: "Essential role of endogenous tissue plasminogen activator via matrix metalloproteinase 9 induction and expression on heparin-produced cerebral hemorrhage

赵 BQ、Ikeda Y、Ihara H、Urano T、Fan W、Mikawa S、Suzuki Y、Kondo K、Sato K、Nagai N、Umemura K.：“内源性组织纤溶酶原激活剂通过基质金属蛋白酶 9 诱导和表达的重要作用

Suzuki Y, Matsumoto Y, Ikeda Y, Kondo K, Ohashi N, Umemura K.: "SM-20220,a Na(+)/H(+) exchanger inhibitor : effects on ischemic brain damage through edema and neutrophil accumulation in a rat middle cerebral artery occlusion model."Brain Res. 945・2. 242-2

Suzuki Y、Matsumoto Y、Ikeda Y、Kondo K、Ohashi N、Umemura K.：“SM-20220，一种 Na(+)/H(+) 交换抑制剂：通过大鼠水肿和中性粒细胞积累对缺血性脑损伤的影响大脑中动脉闭塞模型。《Brain Res. 945・2. 242-2》

Zhao BQ, Suzuki Y, Kondo K, Kawano K, Ikeda Y, Umemura K.: "A novel MCA occlusion model of photothrombotic ischemia with cyclic flow reductions : development of cerebral hemorrhage induced by heparin."Brain Res Brain Res Protoc. 9・2. 85-92 (2002)

赵BQ、Suzuki Y、Kondo K、Kawano K、Ikeda Y、Umemura K.：“一种新型的光血栓性缺血的MCA闭塞模型与循环流量减少：肝素诱导的脑出血的发展。”Brain Res Brain Res Protoc。 2. 85-92 (2002)

Ikeda Y, Young LH, Lefer AM.: "Rosuvastatin, a new HMG-CoA reductase inhibitor, protects ischemic reperfused myocardium in normocholesterolemic rats."J Cardiovasc Pharmacol. 41・4. 649-656 (2003)

Ikeda Y、Young LH、Lefer AM.：“瑞舒伐他汀是一种新型 HMG-CoA 还原酶抑制剂，可保护胆固醇正常的大鼠的缺血再灌注心肌。”J Cardiovasc Pharmacol 41・4。