イソプレニル基を有するビタミン類の誘導体化による新規治療薬の開発

通过异戊二烯基衍生维生素来开发新的治疗药物

• 批准号: 14771346
• 负责人: 松永 和久
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: Fukuoka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14771346/
• 关键词: ビタミンK_2; menaquinone-4; 抗癌剤; ハイドロキノン; アポトーシス; caspase-3; プロドラッグ; Des-γ-carboxy-prothrombin; トコトリエノール; トコフェロール; ユビキノン; レドックス制御; 皮膚外用剤; 抗酸化物質; 酸化的障害; ビタミン; 誘導体; DDS; prodrug

Des-γ-carboxy-prothrombin (DCP)産生肝細胞癌に対してビタミンK_2 (MK-4)が増殖抑制効果と門脈湿潤抑制効果を有することが極めて最近報告され、副作用が少ない肝癌の治療・再発抑制薬として期待されている。本研究室では、MK-4の活性体であるビタミンK_2ハイドロキノン(MKH)にDimethylglycine (DMG)をエステル結合させた誘導体を合成し、MKHの薬物送達上の問題点(易酸化性、水難溶性)を克服し、非還元的に活性部位に薬物送達できる水溶性プロドラッグとして機能することを既に報告している。平成16年度は、上記MKH誘導体について抗腫瘍効果の検討を行った。MKH誘導体の癌細胞増殖抑制効果を^3H-thymidine取り込みにより評価し、DCP産生肝癌細胞のHepG2に対してMK-4より優れた増殖抑制効果を有すること、DCP非産生肝癌細胞のHep3Bに対しても優れた増殖抑制効果を有することが明らかになった。イソプレニル基を有しないビタミンK_1ハイドロキノン誘導体による細胞増殖抑制効果は低く、イソプレニル基が必要であることが明らかになった。Hep3B細胞を用いて、DNA断片化とcaspase-3活性の検討を行い、MKH誘導体の細胞増殖抑制効果がcaspase-3活性化経路を介するアポトーシス誘導によることが明らかになった。また、MKH誘導体のcaspase-3活性化速度はMK-4に比較して速やかであり、MK-4とは異なる機構でアポトーシスを誘導することが示唆された。さらに、MK-4が効果を示さない胃癌、大腸癌等の癌細胞に対しても、MKH誘導体は細胞増殖抑制効果を有していることが明らかになった。投与されたMKH誘導体は体内で代謝され、安全性が確立しているMK-4とDMGに変換されるため、安全性の高い抗腫瘍薬となることが期待できる。

Des-γ-carboxy-prothrombin (DCP) is associated with hepatocellular carcinoma (HCC). K_2 (MK-4) has been reported to inhibit proliferation and portal vein wetting. In our laboratory, we report on the synthesis of the active form of MK-4, the active site of MK-4, and the active site of MK-4. In 2016, the MKH inducer was tested for anti-tumor effect. MKH inducer and tumor cell proliferation inhibition effect is evaluated by H-thymidine selection, DCP produces HepG2 cells and MK-4 cells, DCP produces Hep3B cells and tumor cell proliferation inhibition effect is evaluated by H-thymidine selection, DCP produces HepG2 cells and MK-4 cells and DCP produces Hep3B cells. The cell growth inhibition effect is low and the cell growth inhibition effect is necessary. Hep3B cells are used in the process of DNA fragmentation and caspase-3 activity. MKH inducer inhibits cell proliferation and induces caspase-3 activity. MKH inducer caspase-3 activation rate is higher than that of MK-4. MK-4 has been shown to inhibit cell proliferation in gastric cancer and colorectal cancer. MKH inducers are metabolized in vivo, safety is established, and safety is expected to be high.

项目成果

J.Takata, K.Matsunaga, Y.Karube: "Delivery systems for antioxidant nutrients"Toxicology. 180・15. 183-193 (2002)

J.Takata、K.Matsunaga、Y.Karube：“抗氧化营养素的输送系统”180・15 183-193（2002）。

ビタミンKヒドロキノン誘導体を用いる癌治療剤および再発予防剤

使用维生素K氢醌衍生物的癌症治疗和复发预防剂

• 发表时间: 2005

J.TAkata, R.Hidaka, A.Yamasaki, A.Hattori, T.Fukushima, M.Tanabe, K.Matsunaga, Y.Karube, K.Imai: "Novel d-γ-tocopherol derivative as a prodrug for d-γ-tocopherol and a two step prodrug for S-γ-CEHC"Journal of Lipid Research. 43・12. 2196-2204 (2002)

J.TAkata、R.Hidaka、A.Yamasaki、A.Hattori、T.Fukushima、M.Tanabe、K.Matsunaga、Y.Karube、K.Imai：“作为 d- 前药的新型 d-γ-生育酚衍生物γ-生育酚和S-γ-CEHC的两步前药“脂质研究杂志.43・12.2196-2204(2002)

K.Mishima, T.Tanaka, F.Pu, N.Egashira, K.Iwasaki, R.Hidaka, K.Matsunaga, J.Takata, Y.Karube, M.Fujiwara: "Vitamin E isoforms α-tocotrienol and γ-tocopherol prevent cerebral infarction in mice"Neuroscience Letters. 337・1. 56-60 (2003)

K.Mishima、T.Tanaka、F.Pu、N.Egashira、K.Iwasaki、R.Hidaka、K.Matsunaga、J.Takata、Y.Karube、M.Fujiwara：“维生素 E 异构体 α-生育三烯酚和 γ-生育酚预防小鼠脑梗塞“Neuroscience Letters. 337・1. 56-60 (2003)