酸化ストレス応答における小Maf群因子を中心とした転写複合体の機能解析

bZIP型転写因子である小Maf群因子は,Nrf2と二量体となり,抗酸化剤応答配列(Antioxidant response element)に結合し,酸化ストレス応答・異物代謝系酵素群の遺伝子の転写を正に制御していると考えられている.しかしながら,小Maf群因子は,機能的に代償可能な3種類が報告されており,それぞれの小Maf群因子の単純な欠失マウスを用いた解析においては,同因子がNrf2の転写活性化のパートナー因子である事を遺伝学的には証明する事ができなかった.本研究では,今年度,小Maf群因子の三重欠失マウスを作製し,その証明を試みた.小Maf群因子三重欠失マウスは,胎生致死であった.胎仔線維芽細胞を樹立し,酸化剤に対しての抵抗性を調べたところ,三重欠失マウス由来の細胞は,酸化ストレスに対して脆弱である事が示された.また,遺伝子チップを用いた包括的な遺伝子発現解析を実施したところ,小Maf群因子三重欠失細胞では,Nrf2の活性化剤による,酸化ストレス応答・異物代謝系酵素群などの標的遺伝子の発現誘導が認められなかった.以上の研究により,小Maf群因子がNrf2と協調的に標的遺伝子を活性化し生体防御系を制御している事が,マウスの個体レベルで明らかになった(Molecular and Cellular Biology 2005).

bZIP型転写因子である小Maf群因子は,Nrf2と二量体となり,抗酸化剤応答配列(Antioxidant response element)に結合し,酸化ストレス応答・異物代謝系酵素群の遺伝子の転写を正に制御していると考えられている.しかしながら,小Maf群因子は,機能的に代償可能な3種類が報告されており,それぞれの小Maf群因子の単純な欠失マウスを用いた解析においては,同因子がNrf2の転写活性化のパートナー因子である事を遺伝学的には証明する事ができなかった.本研究では,今年度,小Maf群因子の三重欠失マウスを作製し,その証明を試みた.小Maf群因子三重欠失マウスは,胎生致死であった.胎仔線維芽細胞を樹立し,酸化剤に対しての抵抗性を調べたところ,三重欠失マウス由来の細胞は,酸化ストレスに対して脆弱である事が示された.また,遺伝子チップを用いた包括的な遺伝子発現解析を実施したところ,小Maf群因子三重欠失細胞では,Nrf2の活性化剤による,酸化ストレス応答・異物代謝系酵素群などの標的遺伝子の発現誘導が認められなかった.以上の研究により,小Maf群因子がNrf2と協調的に標的遺伝子を活性化し生体防御系を制御している事が,マウスの個体レベルで明らかになった(Molecular and Cellular Biology 2005).