中枢神経系ニューロンの細胞極性を制御する分子機構の解析

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DNERは神経細胞特異的に発現する一回膜貫通型タンパク質である。これまでの実験によってDNERが細胞外領域を介してNotch1と結合し、その下流シグナルを活性化する、すなわちNotchリガンドとしての機能を有すうことを示した。DNERは発生過程の小脳プルキンエ細胞に強く発現し、Notch1はプルキンエ細胞に隣接したバーグマングリアで発現している。このことからDNERがNotchシグナルを介して隣接したバーグマングリアの発生を制御する可能性について検討した。DNER-Notchシグナルがバーグマングリアの発生に与える影響について調べるために小脳アストロサイト培養系を用いた。精製したDNER-Fcを小脳アストロサイト培養の培養液中に加得たところ、グリア突起の伸長が誘導された。DNERによるグリア突起誘導はドミナントネガティブ型Deltexを過剰発現することによって阻害された。また、DNERノックアウトマウスではバーグマングリアの細胞数には変化がなかったが、その放射状突起形成に異常が生じることが明らかになった。さらに、小脳スライス培養系のバーグマングリアに遺伝子銃を用いて活性型Notchを強制発現すると突起が誘導され、逆にドミナントネガティブ型Deltexを強制発現すると突起形成が阻害された。これらの実験結果からプルキンエ細胞に発現したDNERはDeltex依存型Notchシグナルを介してバーグマングリアの突起形成などの最終分化を制御することが示唆された。