酸化修飾による蛋白質制御メカニズムの解析-ユビキチン系をモデルとして-

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IRP2は細胞内の鉄代謝蛋白質の発現を翻訳段階で制御している蛋白質として知られている。IRP2は鉄濃度依存的に酸化修飾をうけ、ユビキチンープロテアソーム系によって分解されることでmRNAへの結合能を失い、鉄代謝系タンパク質の発現を制御している。昨年までの研究で、IRP2の鉄依存性分解に重要であるIDD(Iron Dependent Degradation)ドメイン内部に存在するHRM(Heme Regulatory Motif)が、IRP2の鉄依存性分解とヘム結合に重要な役割を果たしていることを明らかにした。さらに、HRMがIRP2のユビキチン化を行うユビキチンリガーゼHOIL-1との相互作用にも関与していることを示唆する結果が得られた。これらの結果から、ヘムがHRMに結合することでIRP2自身が酸化修飾をうけ、HOIL-1によりユビキチン化されることで分解へと導かれると予測された。しかし細胞内IRP2の鉄濃度依存的な分解が、鉄-ポルフィリン錯体であるヘムを介して行われているかは未解明であった。そこで本年度は細胞内鉄濃度とヘム合成を薬剤によって調節し、蛍光分光法で実際に細胞内のヘム含量を測定することで、細胞内ヘム含量とIRP2分解の関連を検討した。その結果、IRP2分解は細胞内鉄濃度よりヘム含量に強く関連が見られ、IRP2の鉄濃度依存的な分解は鉄からヘムが合成されることによって誘起されることがわかった。ヘムはミトコンドリアで合成されることが知られており、今回の結果は細胞内鉄濃度調節がミトコンドリア内のヘム合成を介しているという、新たな機構によるものであることを示している。