塩基除去修復蛋白の基質認識と作用機序に関する研究

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X線結晶解析と分子生物学的手法併せることで,DNAの塩基除去修復の基質認識と作用について明らかにすることを試みてきた。最終年度である本年は酸化損傷の代表的なピリミジン型の傷であるチミングリコールを認識するエンドヌクレースIIIとプリン型の8-オキソグアニンを認識するOGGについて、それら損傷を含む核酸オリゴと蛋白の複合体構造決定に至った。紫外線照射などの環境要因だけでなく内的な要因によっても遺伝子である核酸は様々な傷を受ける。遺伝情報を正確に保持する為に生命は様々な防御手段を進化とともに獲得してきた。そのひとつである塩基除去修復はおもに酸化損傷をうけた遺伝上の傷を認識し除去することで治す。進化の過程において塩基除去修復は比較的はやい時期に獲得された機構であると考えられ、バクテリアからヒトにいたるまで幅広く保存されている。また塩基除去修復は基質特異性が高く、様々なキズに対して多様な塩基除去修復が働くことがわかっている。我々は決定に至った複合体により、各々の異なる酸化損傷に対する酵素の基質認識を明らかにした。また、変異体等を作成し、これらとの複合体の構造決定により、それらの作用機序についても新たな知見を見いだした。さらに我々はふたつの異なる複合体構造から作用機序に重要な共通のモチーフを見いだし、それがバクテリからヒトに至まで保存されていることを明らかにした。これらについては現在、論文作成中であり、それぞれの生体内中についての役割についても言及する予定である。