Biochemical investigations on the Rho-protein family and their interacting partner

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GTP-bindende Proteine der Rho-Familie spielen eine Schlüsselrolle als molekulare Schalter bei zahlreichen aktinzytoskelett-abhängigen zellulären Prozessen. Im Vergleich zu den GTP-bindenden onkogenen Ras-Proteinen, die durch Punktmutationen in einem daueraktiven Zustand gehalten werden und so zur Tumorentstehung beitragen, hat man bisher keine mutierten Formen der Rho-Proteine in Tumoren gefunden. Dennoch spielt diese Proteinfamilie eine zentrale Rolle bei der Tumorprogression und Metastasierung, welche sowohl auf einer erhöhten Genexpression der Rho-Proteine als auch auf einer veränderten Aktivität spezifischer Guaninnukleotid-Austauschfaktoren (GEFs) in entsprechenden Tumorzellen beruht. Obwohl die Signalübertragung über Rho-Proteine biologisch sehr gut untersucht ist, sind die Details der Aktivierung durch GEFs und der Interaktion mit den Effektoren noch weitgehend unklar. Bis heute werden achtzehn Proteine zur Rho-Proteinfamilie gezählt. Deren Interaktionen mit Regulatoren und Effektoren sind noch weitgehend unbekannt, da diese nur bei drei Proteinen (RhoA, Rac1, cdc42) untersucht worden sind. In diesem Projekt sollen folgende Aspekte biochemisch eingehend untersucht werden: (i) Eigenschaften der anderen Mitglieder der Rho-Familie; (ii) Regulation der katalytischen Aktivität und die Spezifität von GEFs; (iii) Bindungsspezifität der Effektoren; (iv) Rnd-Proteine als unkonventionelle GTP-bindende Proteine. Die geplanten Untersuchungen werden neue Einblicke und Erkenntnisse über die Struktur-Funktions-Beziehungen verschiedener Rho-Proteine und ihrer Interaktionspartner geben, welche einerseits zum besseren Verständnis der Spezifität der Rho-Proteine in der Signalübertragung beitragen und andererseits als Grundlage zur Entwicklung von selektiven Inhibitoren essentiell sind.