Hypoxia inducible factor-1αによる免疫制御機構の解明

阐明缺氧诱导因子-1α的免疫控制机制

• 批准号: 15790252
• 负责人: 小嶋 英史
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Dokkyo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15790252/
• 关键词: HIF-1α; 低酸素; B細胞; 分化; 骨髄; 解糖系; 糖膜輸送蛋白; グルコース; 糖輸送蛋白

本研究は、低酸素状況下で誘導される転写因子Hypoxia Inducible Factor-1α (HIF-1α)によるB細胞分化制御の機構解明を目指した。昨年度までに、HIF-1αの主要な標的遺伝子が解糖系に関与していることから、骨髄中のB細胞分化における解糖系の役割を検討し、後期pro-B細胞からpre-B細胞への分化課程で解糖系がきわめて重要な役割を果たしていることを示唆する結果を得た。今年度は、この結果を遺伝子レベルで網羅的に検証するために、DNAマイクロアレイ解析を行った。その結果、意外にも多くの解糖系関連酵素は野生型と同様にHIF-1α欠損未熟B細胞で発現されていた。しかしながら、解糖系で最も重要であると考えられる酵素の一つである6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-biphosphatase 3 (pfkfb3)がHIF-1α欠損未熟B細胞では殆ど発現されていなかった。一方、HIF-1α欠損未熟B細胞では、TCA回路に関連するいくつかの酵素で野生型に比べて高い発現が観察された。この結果はHIF-1α欠損未熟B細胞では、解糖系の機能不全をTCA回路が代償していることを示唆している。現在、未熟B細胞分化過程におけるpfkfb3蛋白の発現を検討中である。また、pimonidazoleを用いて骨髄でのB細胞分化課程で実際に低酸素状況に曝されている分化段階が存在するかを検討したところ、後期pro-B細胞・pre-B細胞が低酸素状況下にあることを示唆する結果が得られた。しかしながら、insulin-like growth factor 1 (IGF1)がB細胞分化に関与し、またHIF-1αがIGF1で誘導されるとの報告もなされており、B細胞分化におけるHIF-1αの機能発現が低酸素によるのかIGF1によるのか現在検討中である。

This study aims to elucidate the mechanisms that regulate B cell differentiation by inducing Hypoxia Inducible Factor-1α (HIF-1α) under hypoxia-induced conditions. In the past year, HIF-1α gene expression was the main target gene for glycophytic system, and the results of glycophytic system differentiation in bone marrow and B cell differentiation in late pro-B cells were obtained. This year, the results of this study were analyzed by DNA sequencing. As a result, many glucose-related enzymes were unexpectedly found in wild-type and immature B cells with HIF-1α deficiency. 6-phosphotransferase-2-kinase/fructose-2,6-biphosphatase 3 (pfkfb3) is the most important enzyme in the glycophytolytic system. On the one hand, HIF-1α deficiency in immature B cells is associated with high levels of enzyme expression in the TCA loop compared to wild-type B cells. The results showed that HIF-1α was deficient in immature B cells, and the function of TCA circuit was incomplete. The development of pfkfb3 protein in immature B cell differentiation process is currently under discussion. In the course of differentiation of B cells in the presence of pimonidazole, the presence of differentiation stages in the presence of pimonidazole. The role of insulin-like growth factor 1 (IGF-1) in B cell differentiation and the induction of HIF-1α and IGF-1 in B cell differentiation are reported.