ゴーシェ病における細胞障害への免疫の関与の検討および新しい治療法の開発

ライソゾーム病の神経変性と免疫系の関与については、Krabbe病やTay-Sachs病、Sandhoff病ではモデルマウスにおいて報告されている。Gaucher病に関する免疫系の関与の報告は主に非神経型である1型患者におけるものであり、神経型である2型および3型においては患者血清を用いた検討がわずかになされている。そこで他大学の協力を得て、異なる遺伝子変異をもつ神経型を主としたGaucher病およびその他の神経症状を伴うライソゾーム病患者の皮膚線維芽細胞における培養上清中の炎症性サイトカインについてELISAにより検討した。N188S変異をもつ3型Gaucher病患者およびnt1447(del20)&(insTG)の2型Gaucher病患者においてinterleukin(IL)-8の上昇を認めた。IL-6は3型および2型患者においては明らかな上昇はなく、非神経型の1型患者において上昇していた。患者間での差が大きいため、変異酵素による恒常的な異常ではなく、サイトカイン産生に関する個体差が間接的に病態に関与している可能性が考えられた。変異酵素蛋白を安定化することにより酵素活性を上昇させる低分子基質類似体については多種類の類似体を投与してその活性上昇作用を調べた結果、酵素活性上昇作用と遺伝子型との間に相関性を認めた。Gaucher病以外のライソゾーム病ではGM_1ガングリオシドーシスの一部の患者においてIL-6およびIL-8の著明な増加を認めた。

ライソゾーム病の神経変性と免疫系の関与については、Krabbe病やTay-Sachs病、Sandhoff病ではモデルマウスにおいて報告されている。Gaucher病に関する免疫系の関与の報告は主に非神経型である1型患者におけるものであり、神経型である2型および3型においては患者血清を用いた検討がわずかになされている。そこで他大学の協力を得て、異なる遺伝子変異をもつ神経型を主としたGaucher病およびその他の神経症状を伴うライソゾーム病患者の皮膚線維芽細胞における培養上清中の炎症性サイトカインについてELISAにより検討した。N188S変異をもつ3型Gaucher病患者およびnt1447(del20)&(insTG)の2型Gaucher病患者においてinterleukin(IL)-8の上昇を認めた。IL-6は3型および2型患者においては明らかな上昇はなく、非神経型の1型患者において上昇していた。患者間での差が大きいため、変異酵素による恒常的な異常ではなく、サイトカイン産生に関する個体差が間接的に病態に関与している可能性が考えられた。変異酵素蛋白を安定化することにより酵素活性を上昇させる低分子基質類似体については多種類の類似体を投与してその活性上昇作用を調べた結果、酵素活性上昇作用と遺伝子型との間に相関性を認めた。Gaucher病以外のライソゾーム病ではGM_1ガングリオシドーシスの一部の患者においてIL-6およびIL-8の著明な増加を認めた。