子宮頸癌の多段階発癌機構におけるHPV感染以降の遺伝子発現プロファイルの検討

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子宮頸癌の発癌機構についての研究は、1983年にzurHausenがヒト乳頭腫ウイルス(Human Papillomavirus, HPV)の関与を発表して以来、その事実は、特に扁平上皮癌では疑う点はもはやないまでに、in vitro、in vivo共に証明されてきた。ただし、in vitroにおいては、HPVのE6、E7遺伝子の導入によって、子宮頸部上皮細胞をはじめとする初代細胞に不死化が獲得されるものの、ヌードマウスへの造腫瘍能は見られない。実際にも子宮頸部上皮異形成のみならず正常子宮頸部にもHPVが検出される。そのため、HPV感染のみでは発癌には到らず、さらなるコファクターが必要と推測されている。実験系ではHa-Ras、K-Ras、v-fosなどの既知癌遺伝子の導入で造腫瘍能は獲得されるが、臨床検体ではその発現は普遍的には認められず、実際の発癌システムを必ずしも反映しないと考えられる。そこで私達は、子宮頸癌発癌への関与が疫学的に証明されている、喫煙に注目し、たばこの煙の濃縮物を用いて、HPV18型DNA導入による子宮頸部上皮不死化細胞に造腫瘍能を獲得させることに成功している。この一連の実験系は実際の発癌に近い形のモデルで、各細胞株間の遺伝子発現プロファイルを比較して、発癌の責任遺伝子(群)を明らかにする事を最終目的とし、今年度はその候補遺伝子の絞込みまでを行う事を目標としている。DNAマイクロアレイによる解析には、不死化細胞株と、その悪性形質転換株のRNAを用いることにより、遺伝子発現プロファイルの検討を行なった。候補となる発現較差がある遺伝子は、10倍を超えるものにかぎると16種類あり、その中でもいくつかの遺伝子は他癌腫では発癌過程に有意に関与するものも含まれており、今後それらの遺伝子発現の再確認を行う予定である。確認できた遺伝子については集中的に子宮頸癌の多段階機構でHPV感染以降に果たす役割を検証していくことになる。詳細については投稿準備中である。