新規サイトカインEBI3を用いた自然発症ぶどう膜炎の病因解明と治療への応用

使用新型细胞因子 EBI3 阐明自发性葡萄膜炎的发病机制及其在治疗中的应用

• 批准号: 04J06417
• 负责人: 武田 篤信
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-04J06417/
• 关键词: インターロイキン; サイトカイン; ヘルパーT細胞; ぶどう膜炎; ノックアウトマウス; トランスジェニックマウス; 自己免疫疾患; 感染症

ぶどう膜炎の発症の多くはTh1/Th2バランスの破綻がそのメカニズムの一つとして考えられているがその発症機序は不明であり治療に反応しない症例も存在する。Th1細胞およびTh2細胞は同じナイーブCD4+T細胞から分化するが、その分化制御機構の破綻は種々の感染症や自己免疫疾患の発症に関係していると考えられている。我々はIL-27受容体であるWXS-1ノックアウトマウスにおいてぶどう膜炎モデルが悪化することを見いだした。また眼部以外の組織におけるIL-27の役割について、自己免疫性腸炎、気道過敏症などの自己免疫疾患モデル及びListeria monocytogenes、Leishmania majorなどの細胞内寄生病原体などの感染症モデルを用いて野生型とWSX-1トランスジェニック(Tg)マウス、ノックアウトマウスとの比較を行っている。WSX-1 Tg由来のCD4+T細胞を抗CD3抗体で刺激し増殖能を測定したところ、WSX-1のリガンドとされるIL-27刺激がない状態でも増殖能が亢進しており、CD25、CD44、CD69の活性化マーカーの発現も増強していた。さらに、IFN-γ及びIL-4産生も著しく亢進していた。一方、in vitro Th1分化アッセイにおけるIFN-γ産生能については野生型と比べ差は見られなかった。これらのデータよりWSX-1がCD4+T細胞の活性化を制御している可能性が示唆される。さらに昨年度よりアメリカ合衆国ジョージア大学にてAmbait博士らと共同研究を行い、可溶性VEGF受容体が角膜内の血管形成を抑制するのに必須の役割を果たすことを明らかにしている(Nature 2006)。本研究は角膜の免疫特性を理解するうえでの手がかりをもたらす可能性がある。

There are many cases of inflammation due to the presence of Th1/Th2 or other symptoms. Th1 cells and Th2 cells are related to the differentiation of CD4 +T cells and the development of infectious diseases and immune diseases due to the defects in the differentiation control mechanism. We have been working on IL-27 receptor for a long time. IL-27 expression in tissues other than the eye, autoimmune enteritis, airway allergies, autoimmune diseases, and Listeria monocytogenes, Leishmania major, intracellular parasitic pathogens, and infectious diseases were compared with wild-type WSX-1 and WSX-1. WSX-1 Tg was determined by the stimulation of CD4 +T cells by anti-CD3 antibodies, and WSX-1 Tg was increased by IL-27 stimulation, and the activation of CD25, CD44, and CD69 was increased. IFN-γ and IL-4 are produced in a highly active manner. One side, in vitro Th1 differentiation, IFN-γ production can be detected in wild type and in contrast to wild type WSX-1 may inhibit the activation of CD4 +T cells. The study was conducted jointly by Dr. Ambait of the University of the United States of America, and it was found that soluble VEGF receptors inhibit angiogenesis in the cornea and must be removed (Nature 2006). This study is aimed at understanding the immune characteristics of cornea.

项目成果

Hyperproduction of proinflammatory Cytokines by WSX-1-deficient NKT cells in concanavalin A-induced hepatitis

• DOI: 10.4049/jimmunol.172.6.3590
• 发表时间: 2004-03-15
• 期刊: JOURNAL OF IMMUNOLOGY
• 影响因子: 4.4
• 作者: Yamanaka, A;Hamano, S;Yoshida, H
• 通讯作者: Yoshida, H

Corneal avascularity is due to soluble VEGF receptor-1.

• DOI: 10.1038/nature05249
• 发表时间: 2006-10-26
• 期刊: NATURE
• 影响因子: 64.8
• 作者: Ambati, Balamurali K.;Nozaki, Miho;Singh, Nirbhai;Takeda, Atsunobu;Jani, Pooja D.;Suthar, Tushar;Albuquerque, Romulo J. C.;Richter, Elizabeth;Sakurai, Eiji;Newcomb, Michael T.;Kleinman, Mark E.;Caldwell, Ruth B.;Lin, Qing;Ogura, Yuichiro;Orecchia, Angela;Samuelson, Don A.;Agnew, Dalen W.;St. Leger, Judy;Green, W. Richard;Mahasreshti, Parameshwar J.;Curiel, David T.;Kwan, Donna;Marsh, Helene;Ikeda, Sakae;Leiper, Lucy J.;Collinson, J. Martin;Bogdanovich, Sasha;Khurana, Tejvir S.;Shibuya, Masabumi;Baldwin, Megan E.;Ferrara, Napoleone;Gerber, Hans-Peter;De Falco, Sandro;Witta, Jassir;Baffi, Judit Z.;Raisler, Brian J.;Ambati, Jayakrishna
• 通讯作者: Ambati, Jayakrishna

WSX-1 over-expression in CD4+ T cells leads to hyperproliferation and cytokine hyperproduction in response to TCR stimulation

• DOI: 10.1093/intimm/dxh268
• 发表时间: 2005-07-01
• 期刊: INTERNATIONAL IMMUNOLOGY
• 影响因子: 4.4
• 作者: Takeda, A;Hamano, S;Yoshida, H
• 通讯作者: Yoshida, H