脂肪細胞特異的発現蛋白の生体内における機能解析

アクアポリン・アディポース(aquaporin adipose;AQPap)ノックアウトマウスの解析前年度に引き続き、AQPap ノックアウトマウス(AQPap KO)の解析を継続した。体重変化を24週齢まで観察すると、AQPap KOは12週齢以降になると有意に肥満を呈することを見出した。このとき、野生型マウス(WT)に比し耐糖能障害および全身性のインスリン抵抗性、アディポサイトカインの分泌異常を伴っていた。白色脂肪組織の形態学的検討により、AQPap KOは肥大化した脂肪細胞の増殖が観察された。さらに、体重差のない若週齢から高脂肪・高蔗糖食負荷を行うと速やかにAQPap KOは重篤なインスリン抵抗性を伴う肥満を呈した。次に、AQPap KOが肥満を来す原因につき、体重差のない若週齢のマウスを用いて検討を加えた。まず、酸素消費量および呼吸商を測定したが両マウス間で差はなく、脂肪組織、肝臓、骨格筋における肥満・糖尿病関連遺伝子を調べたが明らかな差は見い出せなかった。次に、グリセロール代謝の律速酵素であるグリセロールキナーゼの活性を調べたところ、白色脂肪組織のグリセロールキナーゼ活性がAQPap KOで有意に上昇していた。そこで、3T3-L1脂肪細胞にRNAiを用いてAQPapをknockdownすると、細胞内グリセロール含量が増加し、グリセロールキナーゼ潜性が上昇し、オレイン酸取り込みも増加し、中性脂肪含量が増加した。すなわち、AQPapは脂肪細胞のグリセロールチャネルとして機能し、本分子の欠損により細胞外へのグリセロール放出が障害され、グリセロールキナーゼ活性が誘導され、最終的に脂肪細胞が肥大し肥満を呈することを明らかにした。

アクアポリン・アディポース(aquaporin adipose;AQPap)ノックアウトマウスの解析前年度に引き続き、AQPap ノックアウトマウス(AQPap KO)の解析を継続した。体重変化を24週齢まで観察すると、AQPap KOは12週齢以降になると有意に肥満を呈することを見出した。このとき、野生型マウス(WT)に比し耐糖能障害および全身性のインスリン抵抗性、アディポサイトカインの分泌異常を伴っていた。白色脂肪組織の形態学的検討により、AQPap KOは肥大化した脂肪細胞の増殖が観察された。さらに、体重差のない若週齢から高脂肪・高蔗糖食負荷を行うと速やかにAQPap KOは重篤なインスリン抵抗性を伴う肥満を呈した。次に、AQPap KOが肥満を来す原因につき、体重差のない若週齢のマウスを用いて検討を加えた。まず、酸素消費量および呼吸商を測定したが両マウス間で差はなく、脂肪組織、肝臓、骨格筋における肥満・糖尿病関連遺伝子を調べたが明らかな差は見い出せなかった。次に、グリセロール代謝の律速酵素であるグリセロールキナーゼの活性を調べたところ、白色脂肪組織のグリセロールキナーゼ活性がAQPap KOで有意に上昇していた。そこで、3T3-L1脂肪細胞にRNAiを用いてAQPapをknockdownすると、細胞内グリセロール含量が増加し、グリセロールキナーゼ潜性が上昇し、オレイン酸取り込みも増加し、中性脂肪含量が増加した。すなわち、AQPapは脂肪細胞のグリセロールチャネルとして機能し、本分子の欠損により細胞外へのグリセロール放出が障害され、グリセロールキナーゼ活性が誘導され、最終的に脂肪細胞が肥大し肥満を呈することを明らかにした。