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Bcl-2ファミリー蛋白質を介する細胞死モードスイッチの分子機構の研究

Bcl-2家族蛋白介导细胞死亡模式转换的分子机制研究

基本信息

批准号：
04J07828
负责人：
藤田亮介
金额：
$ 0.77万
依托单位：
Nagasaki University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

申請者はこれまでの検討で、初代培養大脳皮質細胞の低密度無血清培養で引き起こされるネクローシスが、高密度培養上清の添加によってアポトーシスに変換される事を見出し、この活性本体がNDIと名付けた一分子によって引き起こされている事を明らかにしてきた。NDIはプロテインキナーゼCの活性化を介して、虚血ストレスを受けた細胞で減少しているグルコースの取り込みを上昇する事でネクローシスを抑制する一方で、Bcl-2ファミリータンパク質のBax、Bimの発現を誘導してミトコンドリアからのアポトーシス誘導を積極的に引き起こしている。この系についてもプロテインキナーゼCの活性化が必要である事を阻害剤並びに、アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた検討から明らかになった。この様な分子機構を有するNDIは生体内において傷害の保護に働いている事がマウス網膜虚血モデルに対して、NDIのアンチセンスオリゴヌクレオチド処置した事で傷害がより悪化した事から明らかになった。NDIの持つネクローシスからアポトーシスへの細胞死モードスイッチは、脳卒中時に見られる虚血中心部でのネクローシスによる周辺領域に傷害を拡大が、傷害された周辺領域においてアポトーシスにスイッチされ、その外側の領域への傷害の拡大しない生体保護機構を模していると考えられる。実際、マウス網膜虚血モデルにおいて引き起こされる神経傷害はNDIの硝子体内投与あるいは全身投与によってほぼ完全に抑制される事が示された。さらにマウス総頸動脈結紮による脳虚血モデルにおいてもNDIの投与は虚血によって引き起こされるネクローシスをほぼ完全に抑制した。驚いた事に、in vivoでの検討ではネクローシス抑制は認められるものの、アポトーシスの誘導は認められなかった。NDIはin vivoにおいて神経細胞あるいは非神経細胞に作用してアポトーシスの抑制に働く神経栄養因子の発現を上昇させる作用を有している事が明らかとなり、その結果、NDIの投与ではネクローシスとアポトーシスの両方の細胞死が抑制され、虚血による傷害が完全に抑制された。

The applicant has shown that the activity of NDI is related to the molecular structure of primary cultured cortical cells in low density serum-free culture. NDI inhibits the activation of Bcl-2, Bax and Bim, and actively induces the activation of Bcl-2, Bax and Bim. This is the first time that the Chinese government has made a decision on the activation of the Chinese government. These molecular mechanisms exist in the NDI system to protect against damage in vivo, and in the NDI system to protect against damage in vivo. NDI's maintenance of health care facilities, such as health care facilities and stroke facilities, can be seen in the central part of the blood supply system, in the peripheral area, in the injury area, in the peripheral area, in the injury area, in the outer area, in the injury area, in the biological protection mechanism. In fact, it is necessary to completely suppress the effects of NDI on the brain. The blood supply of NDI was completely suppressed. In the event of a shocking event, in vivo, the suppression and denial of control and the induction of corruption occur. NDI has the effect of inhibiting the production of neurotrophic factors in vivo, and completely inhibiting the production of neurotrophic factors in vivo