転写コアクチベーター・EWSの分解制御とp53を介した悪性腫瘍発生の分子機構解析

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以前,申請者はEWSが転写の中核的存在であるCBPやRNA polymerase IIと複合体を形成し、特異的DNA結合性転写因子の転写コアクチベーターとして機能することを報告しました.そこで,本研究において,癌抑制タンパク質である転写因子p53に対するEWSとEWS-Fli1の作用を検討しました.その結果,EWSとEWS-Fli1がp53と相互作用し,CBPと協調的にp53の転写活性を増強するコアクチベーター活性を有することを見出しました.更に,種々のp53標的遺伝子プロモーターに対するEWS及びEWS-Fli1のコアクチベーター活性の検討から,EWSとEWS-Fli1はそれぞれ異なる特異的なプロモーターに作用することが明らかになりました.よって,EWSがp53のアポトーシス誘導経路に作用し,EWS-Fli1はp53の分解制御に作用する可能性が示唆されました.次に,EWSとEWS-Fli1のp53標的遺伝子プロモーターに対する異なる選択性を示すメカニズムを解明するため,EWSが転座により欠失するC末端領域に結合する因子の探索を行いました.その結果,新規EWS結合因子としてユビキチン付加酵素を同定し,EWSがEWS-Fli1には見られないプロテアソームにおける分解シグナルとなるユビキチン修飾を受けることを見出しました.以上の結果から,EWS融合遺伝子が形成された細胞では,アポトーシス誘導能を持つEWSのユビキチン・プロテアソーム系に依存的な分解とEWS-Fli1によるp53の分解が促進されるため,正常な癌抑制機能が失われ,悪性腫瘍が誘導されると予想します.本研究から得られた新たな知見は,EWSの機能解明のみならず,融合遺伝子による悪性腫瘍発症の分子メカニズムの理解,さらには治療法開発への応用に貢献できることが期待されます.