Toll-like受容体-5シグナル伝達に対する膜結合型ムチンMUCIの調節作用

膜结合粘蛋白 MUCI 对 Toll 样受体 5 信号传导的调节作用

• 批准号: 16790057
• 负责人: 久恒 昭哲
• 金额: $ 2.3万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16790057/
• 关键词: Toll-like受容体5; フラジェリン; MUC1; 自然免疫; Toll様受容体; ムチン

我々は,緑嚢菌が鞭毛成分フラジェリンを介して細胞膜上に発現する膜結合型ムチンMUC1に結合することを明らかにした.既にフラジェリンはToll様受容体(TLR)5への結合により細胞内へシグナル伝達を行い,炎症性サイトカインの発現を惹起することが知られている.MUC1はその細胞内領域(CT)に種々のシグナル伝達に関わる領域があることから,フラジェリン-TLR5と同様にフラジェリン-MUC1の結合によっても細胞内へシグナル伝達が発生すること,更にそのシグナル伝達はフラジェリン-TLR5を介したシグナルとクロストークを生じ得ることを容易に想起させる.そこで本研究では細胞膜上に発現したMUC1によってフラジェリン誘導性シグナル伝達が調節される可能性について検証した.その結果,ヒト腎上皮細胞HEK293おいて,MUC1の発現量依存的にフラジェリン-TLR5を介するNF-κB活性およびIL-8遺伝子発現を抑制した.そこで,MUC1の各種変異体を用いて,その抑制メカニズムについて検討した.その結果,細胞外の繰り返し配列(TR)もしくはCTそれぞれの欠失によってMUC1によるNF-κB活性の抑制効果が消失した.従って,TRがフラジェリンを受容し,CTを介して細胞内へシグナル伝達を行う事で,NF-κB活性が抑制されることが示唆された.更にMUC1-CTは8個のチロシン残基を有し,それらは各々な刺激に応じてリン酸化を受け,細胞内へシグナルを伝達する.そこで,本研究におけるチロシン残基のリン酸化の影響について各々の変異体を用いて検討した結果,MUC1-CTの複数のチロシン残基がリン酸化されることによってNF-κBの抑制シグナルが伝達されている事が示唆された.本研究は膜結合型ムチンMUC1がフラジェリンに対する受容体として機能し,生理活性を調節する可能性を示した初めての知見である.

The flagellum component of chloromycetes was found on the membrane of the cell, and the membrane-bound MUC1 was found on the membrane. The combination of TLR 5 and MUC1 in the intracellular domain (CT) is responsible for the development of inflammatory cells. MUC1 in the intracellular domain (CT) is responsible for the development of inflammatory cells. MUC1 in the intracellular domain is responsible for the development of inflammatory cells. It's easier to remember when you're in the middle of something. In this study, we examined the possibility of MUC1 expression on cell membranes and the regulation of inducible MUC1 expression. The results showed that in HEK293 cells, MUC1 expression was inhibited by NF-κB activity and IL-8 gene expression mediated by TLR-5. MUC1 has a variety of different types of applications, including suppression, detection, etc. As a result, the inhibition effect of NF-κB activity in the extracellular transcription factor (TR) disappeared. In addition,TR and CT are involved in the regulation of intracellular NF-κB activity. MUC1-CT contains 8 residues, which are responsible for the intracellular metabolism of the cells. In this study, we investigated the effects of multiple nucleotide residues on the phosphorylation of MUC1-CT, and found that the inhibition of NF-κB in MUC1-CT was a key factor in the phosphorylation of MUC1-CT. The present study provides an initial insight into the possible regulation of receptor function and physiological activity by membrane-bound MUC1.