樹状突起のパターンの多様性を支える分子機構の解明

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ニューロンは、情報を受け取って、処理するために、細胞のタイプに固有の形態の樹状突起を発達させる。近年多くの樹状突起パターン形成制御因子が同定されてきたものの、樹状突起を形作るメカニズムの全体像を描くことは出来ていない。本研究では、まず転写因子による細胞のタイプに固有な形態の樹状突起の発生機構の解析を行った。用いたモデル系はショウジョウバエ末梢神経系のdendritic arborization(da)neuronである。daneuronは分岐の複雑度の順にクラスI-クラスIVに分類される。以前我々は、クラスIで選択的に発現する転写因子AbruptがクラスIに特徴的な樹状突起のパターンを形成する能力を与えることを明らかにした。本研究では、Abruptの下流で転写される遺伝子群の候補を同定すると共に、Abruptと対照的に、クラスIVで選択的に発現する転写因子KnotがクラスIVの樹状突起発生において、必須であることを明らかにした。合わせて、一様に受容野を覆う、space-filling型の樹状突起に注目して、数理モデルを構築し、解析した。以前我々は、樹状突起問の競合的相互作用が、space-filling型の樹状突起の特徴であるタイリング(ある領域を完全にかつほとんど重複なく突起で覆うこと)に非常に重要な役割を果たすことを明らかにしていた。そこで我々は、上述の実験結果を組み込んだ、全く新しいクラスの樹状突起パターン形成の数学的モデルを構築した。このモデルでは、2つの化学物質(activatorとsuppressor)の反応力学と樹状突起の成長が円滑に結合されている。私たちのモデルは、space-filling型の樹状パターンを自律的に形成し、さらにタイリングと枝切断後のパターンの再生を再現した。さらに、activatorとsuppressor間のフィードバック相互作用がパターン形成に必須であることを示した。この結果は、生体内でも同様なシグナリングにより、space-filling型の樹状突起が形成されている可能性を示唆する。数値解析により、樹状パターン形成の条件及びこのモデルが提唱するスキームの一般性が示された。以上まとめると、本研究は、理論と実験の両面から樹状突起パターン形成のロジックに迫り、space-filling型の樹状突起形成のコアとなりうる機構を提唱するなど、世界に先駆けた知見を提供した。