Rheb/S6キナーゼによるボディーサイズと寿命の制御機構

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食餌制限は酵母から哺乳類までを含む多様な種で、老化を遅延させ寿命を延長する。また、癌や糖尿病のような老化関連疾患の発症を抑制する事も知られている。我々は、老化研究において有用なモデル生物である線虫C. elegansにおいて、断続的飢餓(intermittent fasting,IF)が野生型の寿命を60%延長する事を見出した。そこで我々はインスリンシグナルや栄養状態によって活性を制御されている低分子量GTPase Rhebに着目し、Rhebの線虫ホモログ(Cel-Rheb)をF54C8.5と同定した。Cel-RhebのRNAiはIFによる寿命延長をほぼ完全に抑制した。しかし、Rhebの主要な機能がタンパク質合成の促進であるにもかかわらず、下流のシグナル伝達分子S6Kの欠失変異やRNAiにるrps-6(ribosomal protein subunit 6)の発現阻害によって、IFによる寿命延長は抑制されなかった。そこで、Rhebによる寿命制御機構を解析するために既知の寿命制御遺伝子を検討したところ、インスリンシグナルのエフェクターであるフォークヘッド型転写因子、DAF-16が部分的に必要であるということがわかった。また、これまでに飢餓によってDAF-16が核内移行することが知られていた。我々はこの核内移行がRhebのRNAiにより抑制されることを見出した。そこで我々はマイクロアレイを用いて飢餓によって引き起こされる遺伝子発現の変化を解析した。その結果、飢餓によって誘導されてくる遺伝子群のうち、Rheb のRNAiによってその誘導が抑制される一群を同定した。これらの遺伝子群を解析することによって、IFによる寿命延長におけるRhebの機能を検討中である。