大腸菌アンモニア同化の代謝・遺伝子制御ネットワークのシステムバイオロジー

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大腸菌は窒素源として環境中のアンモニアを同化して、グルタミンを合成する。この際に主要な働きを示すのが、グルタミン合成酵素(GS)である。大腸菌のアンモニア同化システムでは、環境中のアンモニア濃度の変化に対応してGSの活性・合成速度を調節し、グルタミンの生成速度を制御している。この大腸菌のアンモニア同化システムの動的挙動と制御構造を調べるため、システムの大規模モデルを作成した。モデルは代謝層、タンパク質相互作用層、遺伝子制御層という3つの生命反応の階層を持ち、22の微分方程式と53の代数方程式から成っている。システムの挙動を左右するパラメタは、遺伝的アルゴリズムを用いることで最適化した。この新たなモデルによるシミュレーションでは、遺伝子ノックアウト実験における挙動も再現することができ、信頼性のある解析を行うことができる。この大規模モデルを用いた感度解析・シミュレーションにより、アンモニア同化システムの制御にポジティブフィードバックが大きな役割を果たしており、アンモニア濃度が一定値以下になるとポジティブフィードバックが働き急激にGSの発現量が増加するという挙動が示された。このシステムの状態遷移は、タンパク質PII、NRI、NRIIに制御されていることがわかった。さらに、実際にアンモニア濃度を変化させて大腸菌を培養し、細胞内のGSのmRNAの増減を測定することで、シミュレーションと同様の結果を得た。