タンパク質の揺らぎ及び溶媒効果を考慮した分子動力学計算の薬剤設計への応用

昨年度の結果を踏まえて研究を行った。その流れは次のようである。(1)ドッキングソフトウェアによりタンパク質-薬剤複合体を作成する。(2)作成した複合体に対し分子動力学シミュレーションを行う。(3)分子動力学シミュレーションから得られた構造トラジェクトリーを利用しMM-PB/SA計算を行い薬剤の結合自由エネルギー予測をする。また、エントロピー項の計算は分子動力学シミュレーションから得られた構造トラジェクトリーについて主成分解析を行うことで求める。本年度は、(2)-(3)の過程を全自動化するプログラムを作成し、MDGRAPE-3を利用し1複合体に対し2時間程で計算できることに成功した。また、分子動力学シミュレーションを行う際、構造予測の精度を向上させるため、1薬剤に対しドッキングソフトから複数の複合体構造を得て、更に、これらの中から適切で代表的な構造を抽出し分子動力学シミュレーションを行った。TRYPSIN等のタンパク質を使って計算した結果、計算から得られた結合自由エネルギー値と実験値間で比較的良い相関が得られた。また、この手法ではエントロピー項を考慮しない方がより良い相関が得られたことから、エントロピー項の求め方には改善が必要であることがわかった。現段階で、本研究の目的は概ね達成できたと思われる。今後は、計算パラメータの最適化、その他のタンパク質に適応し調査を行い、より更に高精度に結合自由エネルギー予測できる手法へと発展させていきたいと考えている。

昨年度の結果を踏まえて研究を行った。その流れは次のようである。(1)ドッキングソフトウェアによりタンパク質-薬剤複合体を作成する。(2)作成した複合体に対し分子動力学シミュレーションを行う。(3)分子動力学シミュレーションから得られた構造トラジェクトリーを利用しMM-PB/SA計算を行い薬剤の結合自由エネルギー予測をする。また、エントロピー項の計算は分子動力学シミュレーションから得られた構造トラジェクトリーについて主成分解析を行うことで求める。本年度は、(2)-(3)の過程を全自動化するプログラムを作成し、MDGRAPE-3を利用し1複合体に対し2時間程で計算できることに成功した。また、分子動力学シミュレーションを行う際、構造予測の精度を向上させるため、1薬剤に対しドッキングソフトから複数の複合体構造を得て、更に、これらの中から適切で代表的な構造を抽出し分子動力学シミュレーションを行った。TRYPSIN等のタンパク質を使って計算した結果、計算から得られた結合自由エネルギー値と実験値間で比較的良い相関が得られた。また、この手法ではエントロピー項を考慮しない方がより良い相関が得られたことから、エントロピー項の求め方には改善が必要であることがわかった。現段階で、本研究の目的は概ね達成できたと思われる。今後は、計算パラメータの最適化、その他のタンパク質に適応し調査を行い、より更に高精度に結合自由エネルギー予測できる手法へと発展させていきたいと考えている。