糖鎖修飾によるNotchシグナルの修飾とそのTリンパ球における役割

Notchは、細胞膜貫通型のレセプタータンパク質である。そのシグナルは、細胞の分化・ガン化・生死・増殖に広く関与していることが報告されている。Notchとそのリガンドの親和性は、糖鎖修飾により調節されている。その修飾に最も重要な酵素がFringeである。NotchがT細胞の分化に必須な因子であることは知られているが、Fringeがこのシグナルにどのような役割を果たしているかは分かっていなかった。本研究の目的は、FringeのT細胞分化における役割を解明することであった。哺乳類において、Fringeは3種類(Lunatic, Manic, Radical)存在する。本研究では、T細胞分化において、Manic,R adical Fringeの発現は一定であるが、Luantic Fringeの発現がCD4+CD8+の段階においてのみ減少することを見いだした。続いて、これらの遺伝子の機能を解析するために、これらのFringeを過剰発現させた。その結果、Lunatic FringeおよびRadical Fringeの過剰発現により、T/B細胞系譜決定ではT細胞への分化が著しく増強された。また、CD4-CD8-からCD4+CD8+への分化も促進されたが、その一方でCD4+CD8+細胞からCD4+CD8-/CD4-CD8+細胞への分化は阻害された。一方、レトロウイルスベクターを用いたRNAiによるノックダウン実験においては、Lunatic Fringeの発現を減少させることにより、T/B細胞系譜決定においては、T細胞への分化が抑制され、CD4-CD8-細胞からCD4+CD8+細胞への分化も抑制された。これらの結果は、Notchの過剰発現、ノックアウトマウスのものとよく一致している。これらの結果から、T細胞分化においてNotchシグナルのオン・オフを制御するために必要であることが示された。

Notchは、細胞膜貫通型のレセプタータンパク質である。そのシグナルは、細胞の分化・ガン化・生死・増殖に広く関与していることが報告されている。Notchとそのリガンドの親和性は、糖鎖修飾により調節されている。その修飾に最も重要な酵素がFringeである。NotchがT細胞の分化に必須な因子であることは知られているが、Fringeがこのシグナルにどのような役割を果たしているかは分かっていなかった。本研究の目的は、FringeのT細胞分化における役割を解明することであった。哺乳類において、Fringeは3種類(Lunatic, Manic, Radical)存在する。本研究では、T細胞分化において、Manic,R adical Fringeの発現は一定であるが、Luantic Fringeの発現がCD4+CD8+の段階においてのみ減少することを見いだした。続いて、これらの遺伝子の機能を解析するために、これらのFringeを過剰発現させた。その結果、Lunatic FringeおよびRadical Fringeの過剰発現により、T/B細胞系譜決定ではT細胞への分化が著しく増強された。また、CD4-CD8-からCD4+CD8+への分化も促進されたが、その一方でCD4+CD8+細胞からCD4+CD8-/CD4-CD8+細胞への分化は阻害された。一方、レトロウイルスベクターを用いたRNAiによるノックダウン実験においては、Lunatic Fringeの発現を減少させることにより、T/B細胞系譜決定においては、T細胞への分化が抑制され、CD4-CD8-細胞からCD4+CD8+細胞への分化も抑制された。これらの結果は、Notchの過剰発現、ノックアウトマウスのものとよく一致している。これらの結果から、T細胞分化においてNotchシグナルのオン・オフを制御するために必要であることが示された。