STAT3、Wntシグナル経路を標的とした癌幹細胞に対する分子標的治療法の開発

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LIF/STAT3又はWnt/β-cateninシグナル経路が活性化している細胞群に(癌)幹-前駆細胞が含まれると仮説を立て、FACSを用いた細胞表面マーカーとシグナル経路の活性化を指標にして、細胞群を分類、解析する。これらのうち(癌)幹-前駆細胞の特徴を有する細胞の腫瘍形成能、細胞増殖能、分化能を検討する目的で以下を行った。1.消化器癌細胞株パネルのうち、A.LIF受容体(LIFR, gp130)、Wnt受容体(LRP, FZD)をmRNA(RT-PCR)及び蛋白(western blot)レベルで高発現している複数の細胞株において、下流のSTAT3文はβ-cateninシグナル経路の活性化を示し、B.逆にSTAT3又はβ-cateninシグナル阻害剤(rapamycin, TDZD8)は濃度依存的にこれらシグナル伝達経路の不活性化を介して、細胞増殖抑制を起こすことを示した(MTT法)。2.(1)で選択した株は、未分化性維持に重要な遺伝子(Oct3/4等)の発現が見られた。一方、これらの株を分化誘導剤で処理すると、消化管細胞の分化マーカー遺伝子の発現誘導が見られた。これらの知見から、上記の株は分化能を有する可能性が示唆された。3.さらにFACSを用いて、未分化細胞を含む可能性が報告されているSide Populationを抽出し、cDNAarrayで網羅的な発現解析を行った。4.3のうち、発現上昇が見られた未分化マーカー遺伝子Xにういて;発現抑制実験からは、本分子は分化誘導(形態、分化マーカー遺伝子発現)にかかわっていることを確認した。上記を現在、投稿準備中です。