心血管系でのGabファミリー蛋白質の機能解析

Gab家族蛋白在心血管系统中的功能分析

• 批准号: 17790518
• 负责人: 中岡 良和
• 金额: $ 2.3万
• 依托单位: National Cardiovascular Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17790518/
• 关键词: Gabファミリー; 酸化ストレス; 心不全; MAPキナーゼ; 心内膜弾性線維症; Neuregulin-1; Angiopoietin-1

本年度は心筋特異的Gab1Gab2遺伝子欠損マウスの解析に焦点を当てた。心臓ではGabファミリーアダプター蛋白質は主にGab1とGab2が発現している。Gab1とGab2はお互いに機能相補し合うことが報告されていたため、Gab2遺伝子欠損マウスと心筋特異的Gab1遺伝子欠損マウスを交配し、心筋特異的にGab1/Gab2両遺伝子を欠損するGab1Gab2DKOマウスを作成した。Gab1Gab2DKOマウスは正常に出生するが、生後に両心室の著明な拡大と収縮能の低下が見られた。興味深いことに、Gab1Gab2DKOマウスは心内膜に限局した弾性線維と膠原線維の集積が観察され、ヒトの心内膜弾性線維症と類似した病理像を呈していた。左心室内には異常拡張した血管像が多数観察された。シグナル伝達の異常としてはGab1Gab2DKOマウスでは、Neuregulin-1β刺激による心筋細胞でのErbB受容体からERK及びAKTへの伝達に障害が存在することが明らかとなった。マイクロDNAアレイを用いて、野生型とGab1Gab2DKOマウスとの間でNeuregulin-1β投与後の遺伝子発現応答を比較すると、野生型で観察される内皮安定化因子Angiopoietin-1の発現誘導がDKOでは完全に消失していた。心臓組織内の内皮細胞から分泌されるNeuregulin-1βが心筋細胞においてErbB/Gab1/2を介してERKやAKTの活性化を通して心筋の恒常性維持に働くだけでなく、心筋でのAngiopoietin-1の発現誘導を介して心臓内の内皮系を安定化することでも心機能維持に関わることが明らかとなった。

This year's Gab1Gab2 is the focus of the analysis of the lack of information. Gab1 and Gab2 are the most important proteins in the brain. Gab1 and Gab2 complement each other in function, and report to Gab1 and Gab2 on the basis of their unique characteristics. Gab1 and Gab2 on the basis of their unique characteristics. Gab1Gab2DKO is a normal birth, postnatal heart, and postnatal heart. In the heart of the heart, Gab1Gab2DKO can be found in the accumulation of collagen and endocardial diseases. Abnormal left ventricular vasculogram was observed in most cases. ErbB receptors in cardiac muscle cells stimulated by Neuregulin-1 beta, ERK and AKT, and the presence of a barrier to ERK and AKT expression. The expression of Angiopoietin-1 was induced in the wild type and the wild type by Gab1Gab 2DKO, but was completely eliminated in the wild type. Endothelial cell secretion of Neuregulin-1β in cardiac tissue mediates activation of ERK and AKT in cardiac muscle cells, and induction of Angiopoietin-1 in cardiac muscle mediates stabilization of endothelial system in cardiac tissue, which is important for maintenance of cardiac function.

项目成果

Enhanced functional gap junction neoformation by PKA-dependent and Epac-dependent signals downstream of cAMP in cardiac myocytes.

心肌细胞中 cAMP 下游的 PKA 依赖性和 Epac 依赖性信号增强了功能性间隙连接新生。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Circ.Res. 97
• 作者: Yamamichi;N. et al.;A.Sakurai;S.Fukuhara;A.Sakurai;S.Somekawa
• 通讯作者: S.Somekawa