骨代謝における血管内皮増殖因子の破骨細胞分化に及ぼす影響に関する研究

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血管内皮増殖因子(VEGF)と骨吸収の関連を調べる目的で、M-CSF欠損マウスであるop/opマウスとVEGF受容体1(Flt-1/VEGFR-1)のシグナル伝達部位(TK)欠損(Flt1^<Δ_<TK>>)マウスを交配させ、op/op Flt1^<Δ_<TK>>マウスを作製した。今回、このマウスから脾細胞を調整し、種々のVEGFと破骨細胞分化因子(RANKL)を同時添加する培養系で破骨細胞分化誘導実験を行った。その結果、Flt-1特異的VEGFとRANKLを添加した場合は、破骨細胞形成はほとんど起こらず、Flt-1シグナルの重要性が再確認された。しかし、このマウスの骨のin vivoの解析では、完全に破骨細胞が消えなかったことから、VEGFR-2の関与も示唆され、前年度の成果をgeneticに裏付けた。次に、二重欠損マウスの骨の組織学的検討を行った。すでにこのマウスの成体の基本的な骨形態については報告済みであるが、今回は成長期に注目して検討したところ、成長軟骨の細胞配列が乱れ、骨梁の形や走向もばらばらであることが示された。破骨細胞がほとんど存在しないという点ではop/opマウスも同じであるが、op/opマウスではこのような異常は認められず、Flt-1シグナルの欠損が軟骨板形成に影響を与えている可能性が示された。しかし、Flt1^<Δ_<TK>>マウスの成長軟骨板に異常は認められないことから、Flt-1シグナルだけでこの現象を説明するのは難しい。このマウスでは、破骨細胞はほぼ正常に存在するので骨吸収の進行が異常の発生を隠している可能性もある。一方、Flt1^<Δ_<TK>>マウスでは骨形成の活性低下が生じていることを報告した(研究成果参照)。このように、VBGFは骨代謝全体の基礎的な構成要素として重要な因子かもしれない。