超臨界急速膨張法を利用した医薬用有機ナノ微粒子創製技術の開発

超临界快速膨胀法制备药用有机纳米粒子的技术开发

• 批准号: 17760603
• 负责人: 内田 博久
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Shinshu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17760603/
• 关键词: 超臨界二酸化炭素; 超臨界急速膨張法; ナノ粒子; 医薬品; イブプロフェン; 微粒化; 結晶化現象; 粒子評価

本年度は,超臨界急速膨張法による有機ナノ微粒子創製(モデル物質:RS-(±)-イブプロフェン)に対する溶質溶解部-粒子生成部間の過飽和度の影響,および本手法により得られた粒子の医薬品としての生物学的利用能を検討した.溶質溶解温度を308.2Kおよび313.2K,溶質溶解圧力を13.5-20.0MPaと変化させ,溶質の溶解度が粒子創製に及ぼす影響を検討した.得られた粒子は球状であり,一次粒子の最小粒径は50nm程度,平均粒径は200nm程度(原料の約1/290)であり,その粒径分布も非常に狭いものであった.これは,RS-(±)-イブプロフェンの結晶サイズとしては世界でも最小レベルである.また,XRD分析およびFT-IR分析により,結晶構造は微粒化前と微粒化後で変化していないことがわかった.一方,融点および結晶化度は,微粒化後は微粒化前に比べるとわずかに減少していた.得られた粒子の平均粒径は溶解圧力の上昇に伴い減少し,溶解温度の変化にはほとんど影響を受けないことがわかった.ここで,溶解圧力および溶解温度の影響を溶質溶解部-粒子生成部間の過飽和度により整理してみると,過飽和度の増加に伴い平均粒径が減少していることから,過飽和度が大きい場合に核発生が優先的に起こるという一般的な結晶成長理論が成立していることが明らかになった.さらに,過飽和度と平均粒径の間にほぼ線形性が成立することがわかった.つまり,超臨界急速膨張法による有機ナノ粒子設計は,溶質溶解部-結晶生成部間の過飽和度に基づいて議論することが可能であることが示された.また,得られた粒子の生物学的利用能(溶解性)を日本薬局方溶出試験法第2法(パドル法)により検討したところ,創製条件が異なる粒子では溶解性には大きな差がなく,原料と比較して初期溶解速度は2-5倍向上し,溶解時間は最大で約1/2に減少することがわかった.

This year, the influence of supersaturation between solute dissolution part and particle generation part on the production of organic particles by supercritical rapid expansion method (RS-(±)-IPE) was investigated, and the biological utilization ability of the particles obtained by this method was also investigated. Solute dissolution temperature from 308.2 K to 313.2 K, solute dissolution pressure from 13.5 MPa to 20.0 MPa, solute solubility on particle creation and the impact of heat. The minimum particle size of primary particles is about 50nm, the average particle size is about 200nm (about 1/290 of the raw material), and the particle size distribution is very narrow. RS-(±)-RS-RS- XRD analysis and FT-IR analysis show that the crystal structure is before and after micronization. On the other hand, the melting point and crystallization degree decrease after micronization compared with before micronization. The average particle size decreases with the increase of dissolution pressure, and the change of dissolution temperature is affected by the increase of dissolution pressure. The effect of dissolution pressure and dissolution temperature on the supersaturation between solute solubility and particle formation is discussed. The increase of supersaturation is accompanied by the decrease of average particle size. In the case of large supersaturation, the preferential initiation of nuclear formation is discussed. The linear relationship between supersaturation and average particle size is established. Supercritical rapid expansion method is used to design organic particles, and the supersaturation between solute dissolution part and crystal formation part is discussed. In addition, the biological utilization energy (solubility) of the obtained particles was investigated by the second method of dissolution test of Japanese formula. The solubility of the particles was increased by 2-5 times compared with the initial dissolution rate of the raw materials, and the dissolution time was reduced by about 1/2 of the maximum.

项目成果

Measurement and Correlation of the Solid-Liquid-Gas Equilibria for the Carbon Dioxide + Acetylsalicylic Acid and Carbon Dioxide + Phenylbutazone Systems

二氧化碳乙酰水杨酸和二氧化碳保泰松体系固-液-气平衡的测量和关联

• 发表时间: 2006
• 期刊: Proceedings of 4th International Symposium on Molecular Thermodynamics and Molecular Simulation (MTMS'06)
• 作者: H.Uchida;Y.Kojima;M.Matsuoka
• 通讯作者: M.Matsuoka

超臨界二酸化炭素を用いた溶体急速膨張(RESS)法による有機ナノ粒子設計

使用超临界二氧化碳的快速溶液膨胀 (RESS) 方法设计有机纳米颗粒

• 发表时间: 2007
• 期刊: 機能材料 27巻・1号
• 作者: Hajime Mitsui;Shinsuke Kurihana;K.Arai;K.Arai;K.Arai;荒井健太郎;粟倉泰弘;N.Katagiri;片桐 誠之;N.Katagiri;N.Katagiri;N.Katagiri;杉本 尚哉;杉本 尚哉;武田 紘一;杉本 尚哉;内田博久
• 通讯作者: 内田博久